200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B um-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. 150 ml forrásban levő diizopropil-éterben átkristályosítjuk, így 107 g szilárd anyagot kapunk, amely 70 °C-on olvad. A szilárd anyag 15 g-ját 6 cm átmérőjű, 450 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használva eluensként. Az első 800 ml-cs frakciót climináljuk, majd 100 ml-es frakciókat szedünk. A 4 és 11 közötti frakciót egyesítjük és szárazra betöményítjük 40 °C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa). 40 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 13,2 g 2-dimetilamino-5-fenil-tio-mukonsav-dietilésztert kapunk, amely 76 °C-on olvad. Az N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetrafluoro-bo rátot a következőképpen állítjuk elő: 1007 g N-(3-etoxi-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetrafluoro-borát diklór-metános oldatához 1 óra 20 perc alatt, 20 °C körüli hőmérsékleten 233 ml dimetil-amin diklórmetános oldatát adjuk. Ezt követően lassan 2000 ml vízmentes etil-étert adunk a reakdóelegyhez, majd a keletkezett kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, csökkentett nyomáson, (2,7 kPa) 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 925 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil -ammónium-tetrafluoro-borátot kapunk, amely 102 °C-on olvad. Az N-(3-etoxi-3-etoxi-karboniI-propeniIidén)N-metil-metil-ammónium-tetrafluoro-borátot a következőképpen állíthatjuk elő: 862 g trietil-oxónium-tetrafluoro-borát diklórmetános oldatához, amelyet 10 °C-ra lehűtünk, argonatmoszférában 3 óra alatt 675 g 4-dimetil-amino-2-oxo-krotonsav-etilésztert adunk és a hőmérsékletét 10 °C körül tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően 5 órán keresztül keveijük 20 #C hőmérsékleten. Az N-(3-etoxi-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetrafluoro-bor át íjgy előállított diklór-metános oldatát argonatmoszférában konzerváljuk, és a következő szintézisben azonnal felhasználjuk. A4-dimetil-amino-2-oxo-krotonsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 2100 g N,N-dimetil-formamid dietil-acetált 5 °C hőmérsékletre lehűtünk és 2 óra alatt 1500 g etil-piruvátot adunk hozzá, a hőmérsékletét 5 °C körül tartjuk. Az elegyet ezt követően 3 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékelten keverjük, majd az etanolt bepároljuk és a kapott maradékot 12 liter dietiléterrel és 30 g 3S jelű szénnel eldörzsöljük, és szupercelen át szüljük (nagyfmomságú Celit). A szűrletet 500 ml vízzel felvesszük, a szerves fázist leöntjük és a vizes fázist 3x2000-2000 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük 40 °C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa). A kapott olajat desztillálással tisztítjuk (forráspont 13,3 Pa 146- 149 #C). így 695 g 4-dimetil-amino-2-oxo-krotonsav-etilésztert kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő szintézis során. Az etil-fenil-tio-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 1400 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldat-9 hoz'cséppenként 10 perc alatt, 20 °C körüli hőmérsékleten, 300 g tiofenolt adunk. Ezt követően 454 g etil-bróm-acetátot vezetünk be, és a hőmérsékletét 10 °C körül tartjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, az etanolt 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot desztilláljuk, és így 352 g etil-fenil-tio-acetátot kapunk, amelynek forráspontja 125 °C 0,1 kPa. 3. példa 21 g 2-dimetil-amino-4-(l-oxo- 1,23,4-tetrahidro-2-naftilidén)-krotonsav-etilészter 150 ml etanollal készített oldatához, amelyet visszafolyató alkalmazásával forralunk, 2 perc alatt 70 ml vizes, In hidrogén-klorid oldatot adunk. Az elegyet ezt követően azonnal lehűtjük 20 és 30 *C körüli hőmérsékletre, az etanolt 40 *C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) ledesztilláljuk. A kapott szuszpenziót 50 ml vízzel hígítjuk és 2x50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, a szerve fázist 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot diizopropil-éter és etil-acetát 90:10 térfogatarányú forrásban lévő elegyében átkristályosítjuk és így 11,2 g 2-hidroxi-4-(l-oxo-l,23,4-tetrahidro-2-naftilidén )-krotonsav-etilésztert kapunk, amely 117 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-4-(l-oxo-l,23,4-tetrahidro- 2-naftilidén-krotonsav-etÜésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 100 g N-(3-dimetiI-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-ammónium-tetrafluoro-borát 500 ml etanollal készített elegyét és 210 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldat elegyéhez cseppenként, 45 perc alatt 15 °C körüli hőmérsékleten 51 g a-tetralont (3,4-d hidro-l(2H)-naftilmon) adunk. Az elegyet 1 óra és 45 percen keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk és 4 óra és 45 percen keresztül 70 °C-on hevítjük. Az etanolt bepároljuk és a kapott olajat 4x300-300 ml etil-észterrel eldörzsöljük. Az éteres extraktumokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 60 ml diizopropil-éter és etil-acetát 90:10 térfogatarányú forrásban lévő elegyében átkristályosítjuk, és így 17,5 g 2-dimetil-amino-4-(loxo-l,2^,4-tetrahidro-2-naftilidén)-krotonsav-eti lésztert kapunkk, amely 84 °C-on olvad. 4. példa 13 g 6-fenil-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetil-aminoszorbmsav-etilészter 100 ml etanollal készített oldatához, amelyet visszafolyató alkalmazásával forralunk 10 perc alatt 53 ml vizes, In hidrogén-kloridoldatot adunk. A reakcióelegyet azonnal lehűtjük és az etanolt 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott szuszpenziót 100 ml desztillált vízzel hígítjuk, 3x100-100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Vízzel mossuk, és a szerves extraktumokat 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 45 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkristályosítjuk, és így 10,2 g 6-fenil-6-oxo-5-metil-tio-2- hidroxi-szorbinsav-etilésztert kapunk, amely 86 °C- on olvad. A 6-fenil-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetil-amino-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
