200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő: Matthies, D. és munkatársai Archiv Pharm. [316, 598-608, (1983)], Allais, A. és munkatársai: EurJ.Med.Chem.Chim.Ther. [9 (4), 381-389, (1974)], Shafif, R.M. és munkatársai. J.Pharm.Sci. [952/955, (1969)]. Azokat a savakat, amelyek képletében R3 jelentése karboxilcsoport és R4 jelentése alkil-tio-csoport, naftil-metil-tiocsoport, adott esetben egy -három alkilcsoporttal, egy trifluor-metil-csoporttal, egy fenilcsoporttal, egy fenoxicsoporttal helyettesített benzil-tio-csoport, adott esetben egy halogénatommal vagy eyg alkoxicsoporttal helyettesített fenil-tio-csoport, naftil-tio-csoport, fenil-etil-tio-csoport vagy alliltio-csoport, önmagában ismert módszerrel, a megfeleld etilészterszármazék vagy cianoszármazék hidrolizisével állíthatjuk elő, amelyet March az Advanced Organic Chemistry-ben [(1977) p. 349-354, (2. kiadás)] írt le. Az olyan R3-CI12-R4 általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése alkil-tio-csoport és R4 jelentése naftoilcsoport, benzoilcsoport, adott esetben egy halogénatommal, egy alkil-, alkoxi-, hidroxil-, piperidino-, dimetil-amino-csoporttal vagy 3-as és 4-es helyzetben izopropilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzoilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy Rn-SNa általános képletű vegyöletet, a képletben Rll jelentése alkilcsoport, reagáltatunk egy R4-CH2-X általános képletű halogeniddel, a képletben R4 jelentése a fentiekben megadott és X jelentése halogénatom. A reakciót előnyösen alkoholban, mint metanolban, vagy etanolban, 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az olyan R4-CH2CI általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése piperidinocsoporttal helyettesített bezoilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy titán(m)-kloridot R4- CO-CH-Br2 általános képletű vegyülettel, a képletben R4 jelentése a fentiekben megadott ásványi sav, mint hidrogén-klorid jelenlétében, 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az R4-CO-CH-Br2 általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy bróm és hidrogén-bromid elegyét a megfelelő ketonszármazékkal reagáltatjuk, előnyösen 20 °C-on. A többi új R4-CH2-X halogenidszármatékot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő R4-CH3 általános képletű vegyületet önmagában ismert módon halogénezzük, amely módszert March írt le az Advanced Organic Chemistry-ben [(1977, p. 537-539, (2. kiadás)], vagy halogenidek előállítására szolgáló módszerek adaptálásával. Az Rn-SNa általános képletű vegyületeket egy bázis, mint nátrium-metilát vagy nátrium-etilát és egy megfelelő tiol reagáltatásával állíthatjuk elő. Azokat az R3-CH2-R4 általános képletű vegyü-5 letekét^ a képletben R3 jelentése alkoncsoport és R4 jelentése naftoilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, hidroxil-, piperidino-, dimetil-amino-csoporttal vagy 3-as vagy 4-es helyzetben izopropilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzoilcsoport. Moffet, R.B. és munkatársai Org.Synth.-ben [3, 562 (1955)] leírt módszerének alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő. A (Vm) általános képletű vegyületeket, a képletben Rs jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsoport, X jelentése kénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy benzil-tio-ecetsavat, amely adott esetben alkoxicsoporttal van helyettesítve, oldószerben, mint nitro-benzolban, sav, mint polifoszforsav jelenlétében hevítünk 50 ®C és 180 °C közötti hőmérsékleten. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben Rí jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, a találmány szerinti eljárással úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű enamint savas közegben hidrolizálunk, a képletben R2 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyieteknél megadott. A hidrolízist a (II) általános képletű anaminok hidrolízisénél ismertetett feltételek között végezzük. A (VI) általános képletű anaminokat úgy állíthatjuk elő, hogy N,N-dimetil-formamid-dialkilacetált egy megfelelő (I) általános képletű savval reagáltatunk, a képletben R2 jelentése karboxilcsoport, Rl jelentése hidroxilcsoport, R3 és T4 jelentése a fentiekben megadott. A reagenseket előnyösen klórozott oldószerben, mint kloroformban vagy diklór-metánban, 20 ®C körüli hőmérsékleten reagáltatjuk. A (VI) általános képletű anaminok új vegyületek. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben Rl jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport és a többi szubsztiteuns jelentése a fentiekben megadott, a találmány szerinti eljárással a megfeleld (VII) általános képletű enol-észterek, a képletben R2 jelentése alkoxi-karobnil-csoport, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, elszappanosításával is előállíthatók. A reakciót 2 és 10 közötti ekvivalens mennyiségű ln-4n nátrium-hidroxiddal vagy káldium-hidroxiddal, inert, vízzel elegyedő oldószer, mint metanoletanol, propanol, izopropanol vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben Rl jelentése acetoxicsoport, és a többi szubsztitueens jelentése a fentiekben 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
