200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, ehiensként ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,9 g 6-(4-dimetil-amino-fenil)-2-bidroM-5-metil-tio-6 -oxo-szorbinsav-etilésztert kapunk, barna olajként (Rf=0,2; hordozó: szilikagél; eluens: ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegye). A 2-dfimetil-amino-ó-(4-dimetil-amino-fenil)-5- metil-tio-6-oxo-szorbinsav-etilésztert a következőképpen áBfthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 6-fenU-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetil-amino-szorbinsav-etiiésztex előállásakor ütünk le, azonban 8,6 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propeniHdén)-N-met3-metil-amm6nium-tetrafluor-bor álból, 15 ml etanolos 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 5,8 a-metil-tio-4-dimetil-amino-acetofenon 60 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluenesként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5,5 g 2-dimetibammo-6-(4-dimetil-amino-fenil)-metiltio-6-oxo-szorbinsav-etilésztert kapunk narancssárga olajként, amelyet a következő művelet során tisztítás nélkül használhatunk fel Az a-metí-tio-4-dimetil-amino-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az a-metü-tio-acetofenon előállításakor írtunk le, azonban 123 g a-br6m-4-dimetil-amino-acetofenonból és 3jS g náírium-metántiolát 65 ml etanollal készített elegyéből indulunk Id. így 9,7 g a-metiltio-4-dimetil-amino-acetofenont kapunk, amely 65 ®C-on olvad és tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő szintézis során. 44. példa A4, példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 14 g 2-dimetil-anMno-5-(3-benzoil-fenil)-mukonsav-dietü-észlerből, 523 ml vizes, 12n hidrogénklorid-oldaiból és523ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen át forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon és eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, majd 100 ml forrásban lévő izopropanolbaa átkristályosítjuk és így 23 g 2-hidroxi-5-(3-benzoü-fenil)-mukonsav-dietilésztert kapunk, amely 105 °C-on olvad. A 2-d£metil-amino-5-(3-benzoil-fenil)-mukonsav-dietüésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példában a 6-fenil-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetil-ammo-szorbinsav-etilészter előállításakor ismertetett módon dolgozunk, azonban 17,8 g N-(3- dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N -metil-ammónium-tetrafluoro-borátból, 313 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 16,8 g etil-(3-benzil-fenil)-acetát 100 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluálensként diklór-metánt használunk, így 14 g 2-dimetil-amino-5-(3-benzil-fenil)-mukonsav-dietilészte rt kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő szintézis során. 35 Az etil-X^henzoil-fenilj-acetáto a következőképpen állíthatjuk elő: A 33. példában az etil-(3-feno»-fenil)-acetát előállításakor ismertetett módon járunk el, azonban 16,6 g (3-benzoil-fenil)-ecetsavból 2 ml vizes, 36n kénsav-oldat és 200 ml etanol elegyéből indulunk ki. így 16,8 g etil-(3-benzoil-fenil)-acetátot kapunk barna olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő szintézis során. A (3-benzoil-fenil)-ecetsavat a Comisso, G. és munkatársai által a Gazz.Chim.ItaL-ban [80,110 Jc., 123 (1977)] ismertetett módszerrel állítjuk elő. 45. példa A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,2 g 2-dimetil-amino-5-(bifenil-3-il)-mukonsavdietilészterből, 17 ml vizes, 12n hidrogén-klorid-oldatból és 17 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen át forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagél oszlopon, ehiensként diklór-metánt használunk, ezt követően 75 ml forrásban lévő dklohexánban átkristályosítjuk és így 0,7 g 5-(bifenil-3-il)-2- hidroxi-mukonsav-dietilésztert kapunk, amely 95 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-(bifenil-3-il)-mukonsavdietilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 6-fenil-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetil-amino-szorbinsav-etilészter előállításakor írtunk le, azonban 8 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetraíluoro-borát ból, 14 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 6,7 g etil-l-(bifenil-3-il)-acetát 30 ml etanollal készített oldatából indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, ehiensként diklór-metánt használunk, így 4,2 g 2-dímetil-amino-5-(bifenil-3-il)-mukonsav-dietilészte rt kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül haszálhatunk fel a következő szintézis során. Az etil-l-(bifenil-3-il)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 33. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az etil-(3-feno»-fenil)-acetát előállításakor ismertettünk, azonban 6,8 g (bifenil-3-il)-ecetsavból és 03 ml vizes, 36n kénsav-oldatból és 50 ml etanolból indulunk ki. így 6,8 g etil-l-(bifenil-3-il)-acetátot kapunk, barna olajként, amelyet a következő szintézis során tisztítás nélkül felhasználhatunk. A (bifenil-3-il)-ecetsavat a Sam, G. és munkatársai által a J.Pharm.Sciences-ben [58, kötet, 8.szám, 953 (1969] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 46. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,5 g 2-dimetil-amino-5-(2-metil-benzil-tio)-mukonsav-dietiészterből, 50 ml vizes, 12n hidrogénklorid-oldatból és 100 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 1 percig forraljuk, majd kb. 20 °C-ra lehűtjük. 100 ml forró ciklohexánból átkristályosítva 6,9 g 2-hidroxi-5-(2-metil-benzil-tio)-mukonsav-dietilésztert kapunk, amely 95 ®C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-(2-metil-benzil-tio)-mukonsav-dietilésztert a következő módon állíthatjuk 36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
