200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B művelet során. 25 26. példa A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,9 g 2-dimetil-amino-6-(3,4-izopropilénd-dioxifenil)-5-metil-tio-6-oxo-szorbinsav-etilészterből, 20 ml vizes, In hidrogén-klorid-oldatból és 20 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen át forraljuk, majd 20 °C köröli hőmérsékeltre lehűtjük. 70 ml forrásban lévő izopropil-éterben átkristályosítva tisztítjuk és így 1,1 g 2-hklroxi-6-(3,4-izopropiléndioxi-fenil)-5-metil-tio-6-oxo-szorbinsav-etilészte rt kapunk, amely 134 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-6-(3,4-izopropilén-dioxi-fenil)-5-metil-tio-6-oxo-szorbinsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 6-fenil-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetil-amino-szorbinsav-etilészter előállításakor írtunk le, azonban 7,2 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilén)-N-metil-metil-ammónium-tetrafluoro-borá tból, 12^ ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 6 g 2,2-dimetil-5-(2-metil-tio-acetil)-benzo- 1,3-dioxoI 50 etanollal készített oldatából indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagéloszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,9 g 2-dimetil-axnino-6-(3,4-izopropilén-dioxi-fenil)-5 -metil-tio-6-oxo-szorbinsav-etilésztert kapunk, amelyet a következő szintézisben tisztítás nélkül alkalmazhatunk. A 2,2-dimetil-5-(2-metil-tio-acetil)-benzo-l,3- dioxolt a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az a-metil-tio-acetofenon előállításakor ismertettünk, azonban 14,9 g 5-(2-bróm-acetil)-2,2-dimetilbenzo-l^-dioxol 150 ml metanollal készített oldatából indulunk ki. Keverés közben 5 perc alatt 3,8 g nátrium-metántiolátot adunk hozzá 20 °C körüli hőmérsékleten, és további 15 órán keresztül keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. így 11 g 2^-dimetil-5-(2-met3-tio-acetil)-benzo-13-dioxolt kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő művelet során. Az 5-(2-bróm-acetil)-2,2-dimetil-benzo-l,3- dioxolt a következőképpen állíthatjuk elő: 5,8 g 5-aeetil-2,2-dimetil-benzo-l,3-dioxol 100 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához keverés közben 5 perc alatt 1,5 ml brómot adunk 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakdóelegyet 150 ml vízzel felvesszük. A szerves fázist leöntjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk. így 7,1 g 5-(bróm-acetil)-2,2-dimetilbenzo-l,3-dioxolt kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő művelet során. Az 5 acetil-2,2-dimetil-benzo- 1,3-dioxolt Benoit, G. és Millet, B. által a Bull.Soc.Chim. Fr.ben (1960,638) ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 27. példa A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,9 g 6^3,4-dihidond-feniI)-2-metil-amino-5-metiltio-6-oxo-szorbinsav-etilészterből és 10,8 ml vizes, In hidrogén-klorid-oldatból és 10,8 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen keresztül forraljuk, majd lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre. 100 ml diizopropil-éterben való kikristályosítással tisztítjuk, és így 0,6 g 6-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-5- metil-tio-6-oxo-szorbinsav-etilésztert kapunk, amely 156 °C-on olvad. A 6-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-dimetil-amino-5- metil-tio-6-oxo-szorbinsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyben a 6-fenil-6-oxo-5-metil-tio-2-dimetil-aminoszorbinsav-etilészter előállítását ismertettük, azonban 11,4 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonU- propenilidén)-N-metil-metil-ammón8ium-tetrafl uoro-borátból, 60 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 7,9 g 4-(2-metil-tio-acetil)-pirokatechin 60 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,4 g 6-(3,4-dihidroM-fenil)-2-dimetil-amino-5-metil-tio-6-oxoszorbinsav-etilésztert kapunk, amely 144 °C-on olvad. A 4-(2-metil-tio-acetil)-pirokatechint a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, ahol az a-metil-tio-acetofenon előáUítását ismertettük, azonban 18,6 g 4-(2-klór-acetil)-pirokatechin 200 ml metanollal készített oldatából indulunk ki. Keverés közben 15 perc alatt 7 g nátrium-metántiolátot adunk hozzá 20 °C körüli hőmérsékleten és további 3 órán keresztül ugyanezen a hőmérsékleten. így 14,5 g 4-(2-metil-tio-acetil)-pirokatechint kapunk, amely 107 #C-on olvad. 28.példa A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 8 g 2-dimetil-amino-5-metoxi-6-oxo-6-fenil-szorbinsav-etilészterből és 40 ml vizes, In hidrogén-klorid-oldatból és 40 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen keresztül forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, majd forrásban lévő 70 ml diizopropil-éterben átkristályosítjuk, így 4 g 2-hidroxi-5-meto»-6-oxo-6-fenil-szorbinsav-etilé sztert kapunk, amely 84 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-metoxi-6-Qxo-6-fenil-szorbinsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, maleynek során a 6-fenil-6-oxi-5-metil-tio-2-dimetil-amino-szorbinsav-etilészter előállítását ismertettük, azonban 11,4 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetra fluoro-borátból, 20 ml etanolos, 2 mólos nátriumetilát-oldatból és 6 g a-meton-acetofenon 50 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon diklór-metán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, így 8,1 g 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
