200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B Az 5-aM-tio-2-dimetil-amÍno-mukonsav-dietilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-rnukonsav-dietilészter előállításakor írtunk le, azonban 5,5 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-m etil-metil-ammónium-tetrafluoro-borátból, 9,7 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 3,1 g etil-allil-tio-acetát 31 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. így 5,1 g 5-allil-tio-2-dimetil-amino-mukonsav-dietilésztert kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépés során. Az etil-allil-tio-acetátot a kővetkezőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az etil-fenil-tio-acetát előállításakor ismertettünk, azonban 16,7 g etil-bróm-acetátból, 50 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-odlatból és 7,7 ml allil-merkaptánból indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként ciklohexánt alkalmazunk, és így 3,1 g etil-allil-tio-acetátot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő művelet során. 20. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,3 g 2-dimetil-amino-5-etoxi-karbonil-2,4-tridekadiénsav-etilészterből és 40 ml vizes, In hidrogénklorid-oldatból és 40 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen át forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 100 ml40-65aC hőmérsékletű petroléterben átkristályosítva tisztítjuk, és így 3,9 g 5-etoxi-karbonil-2-hidroxi-2,4-tridekadiénsav-etilésztert kapunk, amely 58 *C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-etoxi-karbonil-2,4-tridekadiénsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 5,6 ml diizopropil-amin, 37,5 ml hexános, 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot és 30 ml tetrahidrofürán elegyéhez keverés közben -78 °C hőmérsékleten, 10 perc alatt, 10 g n-dekánsav-etilésztert adunk. A keverést 30 percen át folytatjuk ugyanezen a hőmérsékelten, majd 143 g N-(3-dimetilamino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-m etil-ammónium-tetrafluoro-borátot adunk hozzá és a keverést 3 órán keresztül folytatjuk -78 °C körüli hőmérsékelten. Fokozatosan 20 °C-ra felmelegítjük, és a reakcióelegyhez 4 g ammónium-kloridot adunk, amelyet 50 ml vízben oldottunk. Ezt követően 200 ml diklór-metánt és 100 ml vizet adunk és a szerves fázist leöntjük. A vizes fázist 2x50-50 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 30 ml dklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyében oldjuk, a kapott oldatot 600 g szilikagélt tartalmazó és 7 cm átmérőjű oszlopba töltjük. Eluensként dklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk, és az eluátumot szárazra betöményítjük 40 °C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa). így 9,8 g 2-dimetil-amino-5- etoxi-karboniI-2,4-tridekadiénsav-etilésztert kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk a követ21 kezőművelet során. Az n-dekánsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 173 8 n-delcánsavat, 3 ml vizes, 36n kénsav-oldatot és 300 ml etanolt 4 órán keresztül forralunk. Ezt követően 20 °C-ra lehűtjük és az oldatot szárazra betöményítjük, 50 °C hőmérsékleten, vákuumban (2,7 kPa), majd a kapott maradékot 200 ml diklórmetánnal felvesszük. A szerves fázist 2x100-100 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, dekantáljuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 eC-on csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 18 g n-dekánsav-etilésztert kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő művelet során. 21. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 5 g 5-dimetil-amino-2-fenil-tio-2,4-pentadiénsavetilészter és 108 ml vizes, In hidrogén-klorid-oldat és 90 ml etanolelegyéből indulunk ki. Az elegyet 10 percen át forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 15 ml dklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú, forrásban lévő elegyében átkristályostva tisztítjuk, és így 13 g 5-hidroxi-2-feml-tio-2,4-pentadiénsav-etilésztert kapunk, amely 120 °C- on olvad. Az 5-dimetil-amino-2-fenil-tio-2,4-pentadiésavetilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 25,1 g etil-fenil-tio-acetát 280 ml etanollal készített oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten, 15 perc alatt 64 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatot adunk. A keverést 30 percen át folytatjuk azonos hőmérsékleten, majd 20,8 g N-(3-dimetilamino-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-k loridot adunk hozzá. A reakdóelegyet 15 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. Az elegyet 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük, ezt követően 200 ml vízzel felvesszük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, 50 ml vízzel mossuk és 125 ml forrásban levő etanolban átkristályosítjuk. így 18,1 g 5-dimetil-amino-2-feniltio-2,4-pentadiénsav-etilésztert kapunk, amely 128 °C-on olvad. Az N-(3-dimetil-amino-prípenilidén)-N-metilmetil-ammónium-kloridot Nari V. és Cooper, C.S. a J. Org. Chem.-ben [46,4759 (1981)] ismertetett módszere szerint állíthatjuk elő. 22. példa 5 g 2-hidroxi-5-fenil-tio-mukonsav-dietilészter és 2,4 ml trietil-amin 45 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 5 perc alatt 13 ml acetil-kloridot adunk keverés közben. A keverést 2 órán át folytatjuk ugyanezen a hőmérsékelten, z elegyet 100 ml vízzel és 100 ml diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist leöntjük és a vizes fázist 2x50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott olajat 10 ml dklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
