200691. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pergolid-készítmények fény okozta bomlás elleni stabilizálásához
HU 200691 A A találmány tárgya eljárás pergolid tartalmú gyógyszerkészítmények fény okozta bomlás elleni stabilizálására. A pergolid egy ergolin-származék, melynek dopaminerg agonista aktivitása van, és csökkenti a plazma prolakün-koncentrációját is. A vegyfllet ezért felhasználható a hiperprolakünémiával kapcsolatos fiziológiás állapotok kezelésére. Kémiailag a pergolid D-6- n-propil-8ß-metil-merkapto-metil-ergoIin (lásd a 4.166.182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Minthogy a pergolid fény hatására bomlik (valószínűleg egy szulfoxiddá), a vegyület kezelést és a végsó dozirozott készítmény tárolását úgy kell megoldanunk, hogy elkerüljük a hatóanyag hátóképességének észrevehető csökkenését. Hogy elkerüljük a hatáscsökkenést, stabilizáló anyagokat kell a pergolid-tartalmú készítményekhez adni, melyek a fénynek kitett vegyület bomlását meglepően csökkentik. A találmány tárgya eljárás a pergolidot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény fény okozta bomlással szembeni stabilizálására. Az eljárás abból áll, hogy a pergolid vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sója és a szokásos adalékanyagok mellett polivinil-pirrolidon, a-tokoferol-szukcinát vagy propil-gaüát stabilizáló anyagot adunk a készítményhez 03-2t% mennyiségben, mely meggátolja, hogy a hatóanyag fény hatására elbomoljon. Az egységnyi dózisok, például tabletták vagy kapszulák általában a terápiás hatás kiváltásához szükséges mennyiségű pergolidot vagy sóját tartalmazzák. A pergolidot, azaz a D-6-n-propil-8ß-metil-merkapto-metil-ergolint a 4.166.182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. Az előállítás röviden a következő. Közömbös oldószerben, például kloroformban, metilén-dikloridban, toluolban, dimetü-formamidban stb., metil-dihidrolizergátot reagáltatunk ciánbromiddal, D-6-ciano-8ß-metoxi-karbonil-ergolint nyerve. Acianidcsoportkönnyen eltávolítható, például cinkporral és ecetsavval. A nyert szekunder amint - N-6 helyen - újra alkilezhetjük, például N-propiljodiddal, közömbös, előnyösen poláris oldószerben, mint amilyen a dimetü-formamid vagy a nitrometán, 20-50 *C közötti hőmérsékleten. A C-8 helyű észtercsoportot azután redukáljuk, például dioxánban nátrium-bór-hidriddel. A kapott D-6-n-propil-8ß-hidroxi-metil-ergolint újra észterezzük metánszulfonilkloriddal piridinben, és így jutunk aD-6-n-propil-8ßmeziloxi-metil-ergolinhoz. A meziloxi származékot dimetil-acetátben metil-merkaptánnal reagáltatva kapjuk a D-6-propil-8ß-metil-merkapto-meül-ergolint, azaz a pergolidot A faltemlített amerikai szabadalmi leírás foglalkozik a pergolid különféle sóinak az előállításával, ideértve a szervetlen savakkal - sósav, salétromsav, foszforsav és kénsav -, valamint a nem-toxikus szerves savakkal képzett savaddíciós sókat A találmány szempontjából csak a gyógyászatiig elfogadható sók jöhetnek számításba, mint amilyen a szulfát, nitrát foszfát, acetát, propionát, kaprilát oxalát malonát, fenil-acetát citrát, laktál, malát tartarát maleát, metánszulfonát, toluolszulfonát, stb. A jelen találmány szempontjából előnyös a metánszulfonát, melyet úgy 1 állítunk elő, hogy a D-6-n-propil-8ß-metil-meikaptometil-eigolint metánszulfonsawal reagáltatjuk. D-6- n-propil-8ß-metil-merkapto-metil-ergolin-metänszul fonátot vagy röviden pergolid-mezilátot nyerve. Úgy találtuk, hogy a pergolidot vagy gyógyászeti . szempontból alkalmazható sót megvédhetjük a fény okozta bomlástól, ha stabilizáló anyagot nevezetesen polivinil-pirrolidont a-tokoferol-szukcinátot vagy propil-gallátot adunk a készítményhez. A polivinilpirrolidon (ismert povidone vagy PVP-ként is) a 1- etenil-2-pirrolidon kereskedelmi forgalomban lévő polimeije, melyet a gyógyszerkészítményekben diszpergáló- vagy szuszpendálószerként alkalmaztak. Az a-tokoferol-szukcinát az E-vitamin szukcinátja, melyet úgy álíthatunk elő, hogy piridinben E-vitamint borostyánkősav-anhidriddel reagáltatunk; lásd a 2 680749 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom. Az a-tokoferol-szukcinát szintén beszerezhető a kereskedelmi forgalomból. Ugyancsak kereskedelmi forgalomban van a propil-gallát is, azaz a 3,4,5- trihidroxi-benzoesav-propil-észter, illetve jól ismert módszerekkel könnyen előállítható. A találmány szempontjából előnyös stabilizáló szer a polivinilpirrolidon. A készítményben egy vagy több (előnyösen egy) stabilizálószert alkalmazunk olyen mennyiségben, mely a készítményt hatásosan védi a fény bomlasztó hatásától. PoHvinil-pirrolidon esetében ez a mennyiség a készítmény összsúlyának 0,3-2%-a, előnyösen 0,5-1,5%-a. a-tokoferol-szukcinát és propil-gallát esetében ez a mennyiség 0,15-0,7% között van, előnyösen a készítmény összsúlyának 0,3-0,5%-a. Egy adott készítmény esetében a stabilizálószer pontos mennyisége természetesen a dózisegység végső méretétől, a kiválasztott dozirozási módtól, a készítményben lévő pergolis mennyiségétől stb. függ. Szükséges hangsúlyozni, hogy a készítménynek olyan mennyiségben kel) tartalmaznia a stabilizálószert, hogy az kellő hatással védjen a fénnyel szemben. Vagyis a készítmény kevésbé bomlik el fény hatására, ha a stabilizálószerek valamelyikét tartalmazza (azaz stabilizált lesz a fény okozta bomlást illetően). A fotokémiai bomlással szemben stabilizált gyógyszerkészítmény a pergolid vagy sójának gyógyászatiéig hatásos mennyiségét tartalmazza. A „gyógyászatiig hatásos kifejezés apergolidnak vagy sójának olyan mennyiségére utal, mely ahhoz szükséges, hgoy a kezelendő szervezetbe napi 0,01-6 mg pergolid vagy sója jusson egyszeri vagy osztott dózisban. A találmány egyik előnyös megvalósításánál a pergolid mezilátsó formájában van a készítményből az osztott vagy egyszeri dózisban bevitt készítményben, annak a mennyiségnek annyinak kell lennie, hogy naponta 0,01-8 mg pergolid jussai a kezelendő szervezetbe. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a gyógyászatiig hatásos mennyiség tág határt* között változhat a bevitel módjától, a hatóanyag só vagy szabad bázis formájában való alkalmazásától függően. Természetesen más tényezők is befolyásolják a gyógyászatiig hatásos mennyiséget, nevezetesen a kezelendő személy súlya és kora, az adagolás ideje, gyakorisága és a gyógyászerkészítmény megjelölési formája. Adott esetten ezt a mennyiséget a szakember megállapíthatja a szokásos titrációs tech-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
