200690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peném vagy karbapeném antibiotikumot tartalmazó készítmény előállítására
HU 200690 B hisztidin, triptofán, 2-metil-alanin, 2-metil-szerin, 2-hidroxi-izoleucin, 2-metil-metionin, 2-etil-2-fenil-glicin, 3-amino-vajsav, 3-amino-4-metil-valeriánsav, 3-amino-3-fenil-propionsav, 3-amino-2-hidroxi-propionsav, 4-amino-3-hidroxi-vajsav, és a (II) általános képletű vegyidet adott esetben glicil-, va- IU-, alanil-, leucil- vagy glicil-fenil-alanil-csoporttal van helyettesítve, és az N-aceilezőcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egyszeresen vagy kétszersen, fenil- és/vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben fenilcsoprottal helyettesített (1-6 szénatomos cikloalkil)-karbonil-csoport, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy SO3H képletű csoporttal helyettesített benzoil- vagy naftilcsoport, (3-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített benziloxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben legalább egyszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nikotinoilcsoport. Az említett aminosavak N-acilezett származékai általánosságban a (III) képlettel jellemezhetők, ahol R2 jelentése karbonsav acilcsoportja és X jelentése az előzőekben megadott. A karbonsavak acilcsoportjaink példáiként R2 jelentésében a kövektezőket soroljuk fel: 1-10 szénatomos alkanoilcsoportok, előnyösen 1- 8 szénatomos alkanoilcsoportok, például 2-5 vagy 5-8 szénatomos alkanilcsoportok, így például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, heptanoil-, oktanoil-, nonanoil- és dekanoilcsoport; olyan aminosavaknál, amelyek viszonylag nagy térigényűek és lipofil csoportokat tartalmaznak előnyösen a rövid szénláncú (például 2-5 szénatomos)alkanoil csoportok, egyéb aminosavaknál (például glicin) a nagyobb szénatomszámú (például 5-8 szénatomos) csoportok előnyösek; a benzoil- és a naftoilcsoport (1- vagy 2-naftoilcsoport) és az olyan benzoil- és naftoilcsoportok (1- vagy 2-naftoil-csoportok) amelyek egy vagy több felsorolt szubsztituenst tartalmaznak, ilyen csoportok például a p-toluoil-, m-toluoil-, o-toluoil-, 4-butil-benzoil-, 4-hidroxi-benzoil-, 3-hidroxi-benzoil-, 2- hidroxi-benzoil-, 4-metoxi-benzoil-, 3-metoxibenzoil-, 2-metoxi-benzoil-, 4-butoxi-benzoil-, 4- amino-benzoil-, 3-amino-benzoil-, 2-amino-benzoil-, 3-szulfo-benzoil-, 2-naftoil- és l-hidroxi-2-naftoil-csoport: aliciklusos csoportok, amelyekben a karbociklusos gyűrű 3-8 szénatomos, előnyösen 3-6 szénatomos, és amelyben a cikloalkán gyűrű helyettesítetlen vagy fenilcsoporttal helyettesített, így például a ciklopropán-karbonil-, ciklobután-karbonil-, ciklopentán-karbonil-, ciklohexán-karbonil-, 1-fenil-lciklopropán-karbonil-, 1-fenil-l-ciklohexán-karbonil-, 1-fenil-l-ciklopentán-karbonil-csoport, a-fenil-a-metil-acetil-, a-fenil-a-etil-acetil-, a,a-difenil-acetil-, a-fenil-a-ciklopentil-acetil-, 3- fenil-propionil-, 4-fenil-butiril-, 4-tolil-acetil-acetil-csoport; nikotinod N-metil-nikotinoil-csoport; benzil-oxi-karbonil-, a-metil-benzoil-oxi-karbo-7 nil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-hidroxi-benzil-oxi-karbonil-, p-tolil-oxi-karbonil-csoport. Az előzőekben felsorolt adócsoportokon kívül R2 olyan acilcsoportot is jelenthet, amely az aminosavből a karboxilcsoport hidroxilcsoportjának eltávolításával és az aminocsoportnak legalább egy, az alőzőekben említett acilcsoDorttal végzett N-acilezése során keletkezik. így R2 olyan acilcsoportot is jelenthet, amely az aminosavhoz egy vagy több aminosav maradékon keresztül, előnyösen 0-5, különösen előnyösen 0-3, legelőnyösebben 0-2 aminosav maradékon keresztül kapcsolódik. így R2 jelenthet N-acilezett aminosavból származó csoportot, például N-benzoil-glicil- vagy N-benzoil-glicilglicU-csoportot. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek oligopeptideket is magukban foglalnak, ilyenek például az N-benzoil-glicil-glicin, az N-benzoil-glicil-glicil-glicin és hasonló vegyületek. Az előzőekben felsorolt csoportok közül a kövektezők a legelőnyösebbek: acetil-, benzoil-, ciklohexán-karbonil-, ciklopropán-karbonil-, hexanoil-, izobutiril-, krotonoil-, etoxi-karbonil-, 4-hidroxi-benzoil-, anizoil-, 4-amino-benzoil-, naftoil-, toluoil-, benzil-oxi-karbonil- és 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoportok, ezek közül különösen előnyös az acetil- és benzoilcsoport, főként a benzoilcsoport. Mint már az előzőekben említettük, rövid szénláncú alkanoilcsoportok, például az acetilcsoport csak akkor előnyös, ha olyan aminosavnál fordul elő, amely viszonylag nagy térigényű és lipofil csoportokat tartalmaz. A (II) általános képletű aminosavak közül előnyösek a következők: glicin, ß-alanin, 4-amino-vajsav, 5-amino-valeriánsav, 6-amino-hexánsav, 8-amino-oktánsav, alanin, 2-amino-vajsav, norvalin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, 0-metil-tirozin, aszparaginsav, glutaminsav, 4-karboxi-glutaminsav, 3-metilaszparaginsav, 2-amino-adipinsav, 2-amino-pimelinsav, 2-amino-szuberinsav, 3-hidroxi-aszparaginsav, 3-hidroxi-glutaminsav, 2,3-diamino-propionsay, 2,4-diamino-vajsav, 5-hidroxi-lizin, arginin, NÖ,N-dimetil-ornitin, Ne-metil-lizin, cisztein, metionin, etionin, S-karboxi-metil-cisztein, S-benzilcisztein, metionin S-oxid, etionin-S-oxid, metionin- S,S-dioxid, ciszteinsav, szerin, O-metil-szerin, treonin, 0-metil-treonin, homotreonin, etoxinin (= 2- amino-4-etoxi-vajsav), 3-metoxi-valin, 3-feníl-szerin, 3-metil-3-fenil-alanin, hisztidin, triptofán, 2- metil-alanin 2-metil-szerin, 2-hidroxi-izoleucin, 2- metil-metionin, 2-etil-2-fenil-glicin, 3-amino-vajsav, 3-amino-4-metil-valeriánsav, 3-amino-3-fenilpropionsav, 3-amino-2-hidroxi-propionsav és 4- amino-3-hidroxi-vajsav. Különösen előnyös aminosavak a következők: glicin, ß-alanin, 4-amino-vajsav, 5-amino-valeriánsav, 6-amino-hexánsav, 8-amino-oktánsav, alanin, norvalin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, N ,N -dimetil-ornitin, metionin, etionin, O-metilszerin, 0-metil-treonin, etoxinon, 3-metoxi-valin, 3- fenil-szerin, 3-metil-3-fenil-alanin, hisztidin, 2-metil-alanin, 2-metil-szerin, 2-hidroxi-izoleucin, 2- etil-fenil-glicin, 3-amino-vajsav, 3-amino-4-metilvaleriánsav és 3-amino-3-fenil-propionsav. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
