200690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peném vagy karbapeném antibiotikumot tartalmazó készítmény előállítására
HU 200690 B kózamin vagy galaktózamin. A bázist előnyösen olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a reakcióelegy pH-értéke 5,5-9, előnyösen 6-9 legyen. A kapott oldathoz adjuk a peném vagy karbapeném antibiotikumot. Az így kapott oldatot összekeverés után alkalmazhatjuk azonnal vagy pedig előbb liofilizáljuk és a kapott port ezt követően az adagolási formának megfelelő készítménnyé alakítjuk felhasználás előtt. Az előzőekben felsorolt eljárási lépéseket bármely olyan hőmérsékleten lefolytathatjuk, amely hőmérsékleten a komponensek folyékony halmazállapotúak (főként a közeg) és nem bomlanak, így például 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen 0-50 °C hőmérsékleten, különösen szobahőmérsékleten. Bár az antibiotikumot és az aminosav-származékot egyidejűleg egy készítményben adagoljuk előnyösen, a két vegyületet külön is adagolhatjuk, feltéve, hogy az adagolási időpontok között elég rövid az idő ahhoz, hogy az aminosav megfelelő koncentrációt érjen el a vérben az idő alatt, ami alatt az antibiotikumot beadagoljuk. Általában ez akkor valósítható meg, ha a két vegyületet egymást követően egy órán belül adagoljuk és az aminosavat előnyösen az antibiotikum előtt adjuk. A találmányunk szerinti készítményt előnyösen intravénásán adagoljuk. Az aminosav-számazék és a peném vagy karbapeném antibiotikum arányát nem korlátozzuk különösen, általában az aminosav és az antibiotikum súlyaránya 0,1:1 - 4:1 és így jó eredményeket kapunk, bár ezen a határon kívüleső arányok is alkalmazhatók. Legcélszerűbben azonos súlymennyiségben alkalmazzuk a vegyületeket. Találmányunkat a következőkben a példákkal és a hatástani vizsgálati eredményekkel mutatjuk be. A példákban a peném és karbapeném antibiotikumokat és az aminosavakat az előzőekben már megadott számokkal jelöljük. 1. példa 5 g N-benzoil-valint (10-45 számú aminosav vegyület) 80 ml vízben diszpergálunk. A kapott diszperzióhoz lassan hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, az N-benzoil-valin oldat 7-8 pH-értékénél oldódik fel. A kapott oldatban feloldunk ezután 5 g (5R,6S)-2-[(3S)/l/acetimidoil-3-karbolidin-3-il-tio]6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-karbapeném-3 -karbonsavat (6. számú karbapeném vegyület), így összesen 100 ml térfogatú anyagot kapunk. 2. példa 5 g N-benzoil-ß-alanint (2-22 számú aminosavvegyület) 40 ml vízben diszpergálunk. A kapott diszperzióhoz hozzáadunk lassan 1 n vizes nátrium-23 hidroxid-oldatot, az N-benzoil-ß-alanin az oldat 7- 8 pH-értékénél feloldódik. Ezután a kapott oldatban feloldunk 5 g (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoilpirrolidin-3-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-karbap eném-3-karbonsavat (6. számú karbapeném vegyület), így összesen 50 ml térfogatú anyagot kapunk. 3. példa Az 1. és 2. példában leírtakhoz hasonlóan a következő táblázatban felsorolt vegyületeket alkalmazzuk, a táblázatban megadott mennyiségben. A táblázatban az aminosav-származékokat nem jelöltük D- vagy L-jelöléssel, ha ezek DL-alakúak. Hatástani vizsgálat Az 1. példa szerint előállított készítményt nyulaknak (mintegy 3 kg testsúlyúak) a füli vénájába injektáltuk 3 ml/kg mennyiségben (150 mg/kg 6. számú karbapeném vegyület + 150 mg/kg N-benzoil-valin /10-45 számú aminosav vegyület/). Kontrollként hasonló módon injektáljuk másik nyúlnak a füli vénájába az 1. példa szerinti készítményt, amely azonban N-benzoil-valint nem tartalmaz. Egy hét elteltével mindkét nyúlnak a veséjét kimetsszük és vizsgáljuk. Annak a nyúlnak a veseszövetében, amely az N-benzoil-valin néküli készítményt kapta, változás volt tapasztalható, míg az N-benzoil-valint is tartalmazó készítménnyel kezelt nyúl veseszövetében semmilyen elváltozás nem volt megfigyelhető. Hasonló vizsgálatokat végeztünk el egy más peném vagy karbapeném antibiotikumot és aminosavat tartalmazó készítményekkel. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza. A kontroll nyulaknál a veseszövetben bekövetkezett változás a vesekéreg területén a proximális vesecsatornában jelentkező degeneratív nekrózis volt. A táblázatban a következő jelöléseket alkalmaztuk: a nekrózist felmutató terület összes mennyisége 0-25% = + + + kisebb 50%-nál = + + kisebb 75%-nál = + Ha a vizsgálati csoportban lévő állatoknál különböző eredményeket tapasztaltunk, ezeket + + + - + + vagy + + - + jelölésekkel láttuk el. Megjegyezzük, hogy abban az esetben, ha a peném vagy karbapeném antibiotikumot nem kombináltuk aminosav származékkal, a veseszövet változása volt megfigyelhető. így az összes kísérlet (abban az esetben is, ha a hatást csak + ) az minosavszármazék lényeges védőhatását mutatta. 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
