200689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bőrön keresztül felszívódó, hatóanyagként pirazolo /1,5-a/ piridin- származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200689 A A találmány tárgya eljárás olyan, bőrön keresztül felszívódó gyógyszerkészítmény előállítására, melyben az alkalmazott készítmény hatóanyaga-a továbbiakban nemzetközi nem-védett neve szerint inbudilastnak nevezett -, tüdőasztma (asthma bronchiale) és cerebrovaszkuláris megbetegedések kezelésére jól alkalmazható 3 -izobutiril-2-izopropil-pirazolo[ 13- ajpiridin. Az ibudilast jól ismert kémiai vegyület, melyet Irikura és munkatársai fejlesztettek ki (1. Sho 52-29318 számú japán szabadalmi leírás, mely megfelel a 3,850,941 számú USA-beli és az 1378375 számú nagy-britannia-beli szabadalmi leírásnak - és hasonló szabadalmi leírásoknak. E vegyületet klinikai vizsgálatok során alkalmasnak találták tüdőasztma (asthma bronchiale) megelőzésére és kezelésére, ezen kívül pedig cerebrovaszkuláris megbetegedések kezelésében is igen jól alkalmazható szemek bizonyult. Amikor az ibudilastot nem-késleltetett hatóanyagleadású, perorális adagolási formákban alkalmazzák emberek esetében, az emésztőrendszerből történő gyors felszívódás következtében meredeken emelkedik a szer szérumkoncentrációja, és emiatt mellékhatások - például émelygés, hányás - léphetnek fel. Ily módon - amennyiben a szert perorálisan adagoljuk - , a vegyületet előnyösen elhúzódó hatóanyagleadású kapszulák, tabletták és hasonló készítmények formájában alkalmazhatjuk (1. Sho 60-193913 számon közzétételt japán szabadalmi bejelentés, mely az EPA-0156 243 számú európai szabadalmi leírásnak felel meg). Sikeres előkészületek történtek a vegyület rektális úton történő adagolására is, olyan alapanyagok alkalmazása révén, melyek meggátolják a szérumkoncentrácíó gyors emelkedését (Sho 60-193913 számon közzétett japán szabadalmi bejelentést). Mivel a tüdőasztma, illetve a cerebrovaszkuláris megbetegedések igen gyakran gyermekdaléi, illetve idős egyéneknél fordulnak elő, igen fontos szempont volt, hogy az adagolási forma könnyen alkalmazható legyen. Széles körű vizsgálatokat folytattunk annak megállapítására, melyik adagolási forma alkalmazható könnyen, és melyik biztosítja a megfelelően elhúzódó, illetve hosszan tartó hatóanyagleadást. E vizságlatok eredménye azt mutatta, hogy az ibudilast kiválóan szívódik fel a bőrön keresztül. Sikerült egy olyan előnyös, ibudilast hatóanyagot tartalmazó, bőrön keresztül felszívódó gyógyszerkészítményt előállítanunk, melynek sokkal kevesebb a mellékhatása, például hányás és hasonlók. Az ibudilast ismert gyógyszerkészerelési formáiból (kapszula, tabletta, kúp, granulátum), valamint kémiai szerkezetéből és fizikai-kémiai tulajdosnágaiból nem volt előre látható, hogy bőrön keresztül feszívódva jelentős hatást fejtsen ki az ismert mellékhatások elmaradása mellett. A bőrön keresztül felszívódó gyógyszerkészítmény olyan adagolási formákban alkalmazható, mint például a kenőcs, krém, tapasz és hasonló készítmények. A kenőcsök, illetve krémek alapanyagaként olajos, vízben oldódó, szuszpenziós, „olaj a vízben típusú emulziós és „víz az olajban típusú emulziós alapanyag alkalmazható. Az ibudilast kenőcs a fent említett alapanyagok bármelyikének felhasználásával el-1 őállítható, a „víz az olajban típusú emulzió azonban különösen előnyös, kitűnő felszívódóképessége és tartós hatása miatt. . A kenőcs készítése során 1-10 tömeg% ibudilastot kenőcsalapanyaggal keverünk össze, szükség ese- . tén melegítéssel homogenizáljuk, majd az elegyet kenőccsé szilárdítjuk. A tapasz a következő adagolási formákban alkalmazható: egyszerű tapasz, kataplazma, a bőrön keresztül történő felszívódást biztosító tapasz, ragtapasz és hasonlók. Az ibudilastot tartalmazó tapasz előállítása előnyösen úgy történik, hogy valamely kenőcsalapanyagot ibudilasttal keverünk össze, vagy pedig egy szövetdarabra visszük fel, hogy a többi alkotóelemmel - például szubsztrátokkal, bevonó- és hatóanyagleadást késleltető anyagokkal - együtt kenőccsé alakuljanak. Az ibudilast koncentrációja a tapaszba^ 03 és 10 mg/cm2 között van, előnyösen 1-5 mg/cm . A tapaszból történő hatóanyagleadás szabályozása céljából olyan módszer alkalmazható, melynek során a hatóanyagot tároló réteg és a tapadó massza között egy, a hatóanyag leadását biztosító réteget hozunk létre, és a tapasz alkotóelemeinek összetételét is módosítjuk. A találmány szerinti, bőrön keresztül felszvódó, ibudilastot tartalmazó gyógyszerkészítmény felszívódási tulajdonságai kitűnőek. A készítmény a betegség bármely megjelenési formájában - például asztmásroham megelőzésében vagy hasonló esetekben - is alkalmazható. Előnyös tulajdonsága, hogy csak ritkán vált ki mellékhatásokat - például émelygést, hányást és hasonló tüneteket -. Maga az adagolási forma is alkalmas a dózis nagyságának szabályozására. A tapasz formájában alkalmazott hatóanyagnak számos előnyös tulajdonsága érvényesül, például az, hogy ilymódon elkerülhető a ruháknak a kenőcsalapanyaggal vagy hatóanyaggal történő szennyeződése. 2 Példák A találmány előnyös kivitelezési módjait a továbbiakban példáinak segítségével mutatjuk be, ezekre azonban a találmány tárgya nincs korlátozva. 1. példa; 473 g folyékony paraffint és 473 g fehér vazelint összekevertünk, majd a keveréket körülbelül 60 *C hőmérsékletre hevítettük, az oldódás biztosítására érdekében. Az oldathoz ezután 5 g ibudilastot adtunk és feloldottuk. Ezt követően a keletkezett oldatot keverés (rázás) közben szobahőmérsékletre hűtűttük le, olajos kenőcs előállítása céljából. 2. példa: 473 g macrogol-4000-et és 473 g macrpgol-400- at homogén keverékké alakítottuk, majd a keverékhez 5 g ibudilastot adtunk és összekevertünk, macrogoi kenőcs előállítása céljából. ljélda: 23,75 g fehér vazelint, 19 g sztearil-alkoholt, 3,8 g poli-oxi-etilénes hidrogénezett ricinusolaj-60-at, 0,9 g glicerin-monosztearátot és 5 g ibudilastot összeke-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
