200688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás malária elleni gyógyszerkészítmény előállítására
HU 200688 B A találmány tárgya eljárás maláriás elleni gyógyszerkészítmény előállítására, amely egyrészt Artemisinin és származékai, például dihidro-artemisinin vagy Artheether, másrészt Chloroquin, 10-0-metilfIoxacrin, Mefloquin, vagy Pyrimetamin kombinációjából áll. A fent, és a leírás más részein alkalmazott generikus kifejezések a „Tropical Diseases Research, Seventh Programé Report, 2. rész, Malaria, UNDP/WORLD BANK/WHO, a WHO 1985 kiadványból származnak; a 10-0-Metilfloxacrin a malária-ellenes floxacrin származéka (P 36 24 778.2 számú német szövetségi köztársaság-beli szabadalmi bejelentés). A gyógyszerekkel szemben rezisztens malária komoly nehézségeket okoz a klinikai és az általános egészségügy terén. A Plasmodium falciparum maláriaparazita egyrészt genetikai mechanizmusokkal, másrész nemgenetikai (alkalmazkodó) módszerekkel olyan sokoldalú képességet fejlesztett ki, amellyel kivédheti a gyógyszerek hatását Bizonyítható, hogy a maláriaparazita Chloroguin-rezisztenciája stabil, genetikailag rögzült tulajdonság (Warhust, D.C.: PharmaceuL J. Nov. 23,689-692 /1985/). A Chloroquinnal és más malária-ellenes szenei szemben rezisztens Piasmodium falciparum elterjedése jelentős feladat elé állítja a tropikus és szubtropikus országok általános egészségügyét (Suphat és munkatársai: Trans. R. Soc. Trop. Med. and Hyg. 73 (3), 338-340 /1983/). Különböző malária-ellenes szerek kombinációjának alkalmazása a malária kemoterápiájában ismert így például a klinikai gyakorlatban alkalmazzák az Amodiaquin és a tetraciklin kombinációját és a Pyrimethamin és Sulfadoxin kombinációját amely A fansidar néven ismert (Suphat és munkatársai idézett műve). A legutóbbi időkban egy új, Fasimef nevű kombinációval (Mefloquin, Pyrimethamin és Sulfadoxin) végeznek klinikai vizsgálatokat (WHO idézett közleménye). Állatkísérletekben kimutatták (Peters és munkatársai: Ann. Trop. Med. and Parasit 71, 407-418 /1977/), hogy a rezisztencia kifejlődése lassítható, ha a malária-ellenes szert bizonyos más malária-ellenes szard kombinálva adagolják. A szerző maláriás betegek kezelésére olyan gyógyszerkombinciókat is megad, amelyek nemcsak késleltetik a rezisztencia kialakulását, hanem a kezelés hatását is javítják (W. Peters: Bull WHO, 51,379-383 /1974/), valamint W. Pters: Handbook of Experimented Pharmacology 68/11 /1984/, Springer Verlag Balin, Heidelberg, New York, kiadó: W. Peters és W.H.G. Ricards). így például bizonyítható, hogy a Mefloquin, Sulfadoxin és Pyrimethamin hármas kombinációja késlelteti a rezisztencia kialakulását Plasmodium berghei esetén (Merkli és munkatársai: Ann. Trop. Med. and Parasit, 4(1), 1-9 /1980/). Az Artemisinin és származékai ismert malária-ellenes szerek. Az Artemisinint az Artemisia annual L. törzsből izolálták, később szintetizálták, majd a P. falciparum-malaria kezelésére alkalmazták (H.P. Koch: Pharm. Int. 194-195 /1981/, LJ. Bruce-Chwatt: British Med. J., 284, 767-768 /1982/). Embereknél a Chloroquinnal szemben rezisztensP. falciparum tőrzszsel szemben is hatásos volt. A Dihydroartemisinin és Arteether az Artemisinin félszintetikus származékai, 1 amelyek malária ellen hatásosak (WHO Report of the Scientific Waking Group on the Chemotherapy of Malaria, PDR/Chemal 3rd Review, 85.3, Geneva, 1985. június 3-5., valamint az ott felsorolt irodalmak). Meglepő módon azt találtuk, hogy az egyrészt Artemisinint és/vagy származékait, másrészt Chloroquint 10-0-methylfloxacrint, Mefloquint vagy Pyrimethamint tartalmazó kombináció színergetikus hatással rendelkezik. A találmány tárgya tehát eljárás malária elleni gyógyszerkészítmény előállításiba, oly módon, hogy a) (1) általános képleté vegyidet, a képletben R és Rí jelentése együtt oxigénatom (Artemisinin) vagy R jelentése hidrogénatom és Rl jelentése hidroxilcsoport (Dihidroartemisinin) vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen etoxicsoport (Arteeter), és b) N 1-(7-klór4-kinolinil)-N1N -dieül-l ,4-pentán-diamin (Chloroquin), 7-klór-3,4-dihidro-10-metil-3-/4-(trifIuor-metil)fenil/-l,9-(2H,10H)-akridin-dion (10-0-methylfloxacrin), alfa-2-piperidinil-2,8-bisz(trifluor-metil)4-kinolin-metanol (Metfloquin) vagy 5-(4-klór-fenil)-6-etil-2,4-pirimidin-diamin (Pyrimethamin) 1:3—64:1 arányú keverékét tartalmazó kombinációt gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti kombinációk klinikai jelentőségét megfelelő állatkísérletek igazolják. Az alábbiakban leírt példákban olyan jellemző kísérleteket ismertetünk, amelyekben a hatóanyagnak a gyógyszerekkel szemben rezisztens P. berghei elleni hatását vizsgáljuk. A találmány szerinti kombináció felhasználható a malária kezelésére, mind megelőzés, mind terápia vonatkozásában, és emellett megakadályozza vagy késleleti a rezisztencia kialakulását. Az Artemisinint és származékait emlősöknek általában 0,125-10 mg/kg x 5 nap tartományon belül napi egy dózisban adagolják. A kombincáiós partner (vagyis a Chloroquin, 10-0-methylfloxacrin, Pyrimethamin és Amodiaquin) adagolható külön és ez esetben abban a dózistaitományban (előnyösen azonban az alsó határ közelében) és olyan módon (gyakoriság, adagolási forma és összetétel), ahogy ezt az idézett irodalmak ismertetik. Előnyösebb és kényelmesebb, ha az Artemisinint vagy származékait és a kombinációs partnert egy egységes összetételben adagoljuk. Ez lehet valamely parenterális adagolási forma, előnyösen orális adagolásnak megfelelő készítmény. Az egyes hatóanyagok aránya a találmány szerinti kombinációban megfelel a napi össz dózis szerinti mennyiségnek, amely az egyes hatóanyagok önmagában történő adagolásakor szükséges. A kombinált készítmény adagolható egyes vagy részekre osztott dózis formájában is. Az előnyös orális adagolás esetén átlagos felnőtt betegnek az első dózisban általában 0,2-2 g Artemisinint, 200-400 mg Chloroquint vagy 200-400 mg 10-0-metilfloxacrint, majd a második dózisban 6 órával később 0,2-2 g Artemisinint, és 100-200 mg 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
