200687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként bezafibrátot tartalmazó normolipidémiás cukorbetegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
HU 200687 B 1 A jelen találmány bezafibrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik. A készítmény normolipidémiás cukorbetegség (diabetes mellitus) kezelés&e alkalmas. A bezafibrát - kémiai nevén: 2-[4-[2-(4-klór-benzamido)-etil]-fenoxi]-2-metil-propionsav - a DE-A- 2149 070 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban leírt, ismert vegyület, melyet kiterjedten használnak hiperlipidémiák (így hipertrigliceridémia és hiperkoleszterinémia) kezelésére. Már eddig is számos tanulmány szól a szulfonil-karbamidokkal, illetőleg inzulinnal és ezekkel egyidejűleg bezafibráttal hiperlipidémiás cukorbetegeken végzett kezelésekről. Ezt arra lehet visszavezetni, hogy a hiperlipoproteinémiák igen gyakran fellépő kísérő anyagcserezavarok a diabetes mellitus (cukorbetegség) mellett, melyek túlságosan korai arterioszklerózishoz vezethetnek. A szérum triglicerid- és a szérumkoleszterin-koncentráció csökkenése emellett még az éhgyomri vércukorértékek szignifikáns csökkenésével is együtt jár a kizárólag szulfonil-karbamidokkal, illetve inzulinnal végzett kezelés eredményeihez képest és a bezafíbrat alkalmazásának abbahagyása után mind a három paraméter értéke ismét növekszik. Azt feltételezik, hogy a bezafíbrat hatására bekövetkezett jelentős mértékű trigliceridszint-csökkenés, ugyanúgy mint egy megfelelő idéta betartása a glükózszint párhuzamos csökkenését vonja maga után. Úgy vélekednek [lásd: Bruneder és szerzőtársai, Dtsch. med. Wschr. 106 (1981) 1653-1656], hogy a bezafíbrat alkalmazása a glükóz hasznosításában javulást eredményez. A bezafibrát kedvező hatását diabetes mellhúsban szenvedő betegek szénhidrát-anyagcseréjére olyan kísérletekben vizsgálták, amelyeket magas vérzsírértékeket is mutató betegeken végeztek:. Abból indultak ki, hgoy a szénhidrátanyagcsere paramétereinek javulása különösen a trigüceridfrakció süllyedésével áll arányban. Az igen magas trigliceridértékkel rendelkező cukorbetegeken végzett vizsgálatok szintén azt mutatták, hogy a magas trigliceridszint csökkenésének módjától függetlenül a szénhidrátanyagcsere jelentősen javul. Ezekből az eredményekből arra következtettek, hogy a szénhidrátanyagcserére kifejtett hatás a magas vérzsírszint - különösen a trigliceridszint - csökkenésére vezethető vissza. Meglepő volt ezért az a felismerésünk, hogy a diabetes mellitus-ban szenvedő, de magas vérzsírszintet nem mutató betegeknél szintén a szénhidrátanyagcserére kifejtett kedvező hatást állapítottunk meg. Ebből arra következtetünk, hgoy az antidiabetikus hatás nem a zsíranyagcsere befolyásolásán keresztül, indirekt hatásként lép fel, hanem ez a bezafibrátnak a szénhidrátanyagcserére kifejtett közvetlen hatása, amely eddig nem volt ismeretes. Meglepő módon azt találtuk, hogy még az inzulint felszabadító szerekkel (Insulinreleasem) nem kezelt n. típusú cukorbetegeknél is, akiknél a trigliceridek, a koleszterin és a HDL-koleszterin értéke a normális határokon belül van (vagyis akiknél lipidszint-csökkentő szerek alkalmazása nem idnokolt), de vércukorszintjük értéke - szigorú diéta ellenére - jelentősen meghaladja a még normális értéket, a bezafíbrat alkalmazása a glükózszint jelentős javulását eredményezi, ami mind az éhgyomri érték-2 ben, mind a kísérleti étkezéssel történő terhelés utáni értékben megmutatkozik. Emellett a trgliceridek és a koleszterin szintje is csökken a kezelés hatására, de ezek az értékek még a normális határokon belül ma- 5 radnak. A találmány szerint tehát a bezafíbrat normális lipidszinttel együtt járó II. típusú cukorbetegség (diabetes mellitud) kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítményben is felhasználható. Az előnyös dózis 10 200-600 mg/nap. Ezt a napi dózist előnyösen étkezés közben és tabletta vagy drazsé alakjában kell bevennie a betegeknek. Minthogy a cukorbetegség oka az inzulin kiválasztásának hiánya vagy fogyatékos volta, szükséges lehet valamilyen inzulint felszabadító 15 szer párhuzamosan történő beadása és kívánt esetben a kétféle hatóanyagot egyetlen adagolási egységbe foglalhatjuk. Inzulint felszabadító szerként előnyösen a szulfonil-karbamidok (így különösen a glibenclamid) jönnek tekintetbe. 20 Kísérleti jegyzőkönyv Inzulintól független cukorbetegeket (NIDDM = nicht Insulin abhängige Diabetiker), akik másféle glükózszint-csökkentő gyógyszeres kezelésben nem 25 részesültek, körülbelül egy hónapig megfelelő diétás étrenden tartunk, a normális értékek beállítása végett. Ezt követően egy éjjelen át tartó 10 órás koplalás után a betegek szérumában meghatározzuk az éhgyomri értékeket (triglicerid, koleszterin, glükóz, inzulin), 30 amit egy szabványos étkezés (~ 2100 kj) követ. Ezután 30 perces időközökben meghatározzuk az inzulin és a vércukor értékét A diéta betartása mellett 3 hónapon át naponta háromszor 200 mg bezafibrátot illetve azonos küllemű placebotablettát adunk a bete- 35 geknek (egyszerű vakpióba), majd ismét meghatározzuk az éhgyomri, illetve egy újabb kísérteti étkezés utáni terheléses értékeket Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze, ahol a terhelési teszt rovatában a mindenkori maximális értéket tün- 40 tétjük fel A piacéból kapott betegek csoportjában sem a trigliceridszint sem a glükóz értőre vonatkozásában nem találtunk szignifikáns különbséget a megfelelő kiindulási értékekhez képest ezért a szóban forgó adattár közlését mellőztük. 45 A táblázat adatai azt igazolják, hogy a bezafibráttal végzett gyógyszeres kezelés hatására a vér glükózszintje mind éhgyomri állapotban, mind terhelés után 10-20% mértékben csökkent jóllehet ezzel egyidejűleg az inzulintszint is erősen lecsökkent így a be- 50 zafíbrat a normolipidémiás n. típusú cukorbetegség kezelésére is alkalmas és használható szemek bizonyult A találmány szerinti antidiabetikum a gyógyszerészeti összetételt tekintve azonos a kereskedelmi for- 55 galomban lipidszint-csőkkentőként forgalomban levő Cedur vagy Bezalip nevű készítménnyel, vagyis drazsék formájában 200 mg vagy 400 mg bezafibrátot tartalmaznak retard- (vagyis késleltetett felszívódást biztosító) - formában, az egyébként szokásos 60 hordozóanyagok és segédanyagok, mint pl. cukor-és kenér.yítőféleségek, valamint cellulóz mellett 65 2
