200685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas vérnyomás kezelésére szolgáló kombinációs gyógyszerkészítmény elöállítására
HU 200685 B Mint ismeretes, az angiotenzin-konvertáló-enzim gátló anyagokkal (ACE-inhibitorokkal), így például a Captoprillal vagy az Enalaprillal az esszenciális hipertóniás betegek magas vérnyomását csökkenteni lehet (Therapiewoche 29 (1979) 7746; Lancet 2 (1981) 543-546). Az esszenciális hipertóniásoknak bizonyos százaléka azonban nem reagál ezekre az anyagokra. (Drug Devel. Eval 4 (1980)82-91). Ismert, hogy az Enalapril vagy Captopril antihipertenziós hatását Tiazid-típusú diuretikumok vagy hasonló vegyületek diuretikus hatású mennyiségének adagolásával fokozni lehet (Brunner és munkatársai, Clin. Exp. Hypertension 2, (1980) 639-657; McGregor és munkatársai, Br. Med. J. 284 (1982) 693-696). Általános feltételezések szerint ez a hatás azon alapszik, hogy a diuretikum a renin-angiotenzin-reszert is stimulálja a só és térfogatveszteségen túlmenően. (P. J. S. Chin és munkatársai., J. Pharm. Pharmacol. 37, (1985) 105). Az Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 34 (II) (1984) 1417-1425. oldalán a 2[N-[(S)-l-karboxi-3-fenilpropil]-L-alanil]-(lS, 3S, 5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav (Ramiprilat) cardiovasculáris hatásának vizsgálatáról számolnak be. A vizsgálatban nátriumveszteség céljából több napig kezeltek állatokat Furosemiddel vagy Piretaniddal. Meglepő módon azt állapították meg, hogy ha ACE-inhibitorok diuretikummal kombinálunk, akkor már alacsonyabb adagolással is vérnyomáscsökkenést idézhetünk elő. A találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a) egy angiotenzin-konvertáló enzimgátló vagy annak fiziológiailag elviselhető sóját, valamint b) egy csúcshatású diuretikumot vagy annak elviselhető sóját tartalmazza. A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy egy (III) általános képletű ACE-gátló anyagot - a (III) általános képletben R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport -vagy savaddíciós sóját a (II) képletű csúcshatású diuretikummal vagy annak sójával 4:1 és 1:10 közötti tömegarányban összekeverünk, amikoris a csúcshatású diuretikumot szubdiuretikus dózisban alkalmazzuk, és a kapott keveréket a szokásosan alkalmazott hordozó- és egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az alkalmazott (II) képletű csúcshatású diuretikum kereskedelmi neve: Piretanid. A (III) általános képletű ACE-inhibitorok a 79022. számú európai közzétételi iratból ismertek. Különösen előnyös az R helyén etilcsoportot tartalmazó (III) képletű vegyület (Ramipril). Az ACE-inhibitoroknak csúcshatású diuretikummal történő kombinálása erős és tartós vérnyomáscsökkenést idéz elő, így különböző fajtájú magas vérnyomások kezelésére alkalmazhatjuk. Különösen érdekes az a tény, hogy a két komponens hatása nem additív jellegű, sőt, inkább szinergetikus hatású. Ha spontán hipertóniás patkányoknál egy ACE-inhibitomak, így Ramiprilnek olyan adagját, amely egyedül hatástalan, kombináljuk a 1 csúcshatású diuretikumnak, azaz Piretanidnak olyan adagjával, amely egyedül nem fejt ki diuretikus hatást (szub-diuretikus adag), akkor vérnyomáscsökkenést tapasztalunk. Ez azt bizonyítja, hogy a csúcshatású diuretikumok a renin-angiotenzin-rendszert úgy stimulálják, hogy nem mutatnak diuretikus és szaluretikus hatást. Hasonló hatást a hidroklór-tiazid típusú vegyületekkel nem lehet elérni. Az említett okok miatt a találmány szerinti készítmények a magas vérnyomás kezelésében felülmúlják az egykomponensű készítményeket, mivel a találmány szerinti készítmény lehetővé teszi a komponens csekély adagolását, és így természetesen csökkennek a toxikológiai problémák is. A találmány tárgyához tartoznak a (II) képletű csúcshatású diuretikumnak az ACE-inhibitorokkal alkotott sói, valamint azok a gyógyászati készítmények és termékek, amelyek sót tartalmaznak. A találmány szerinti készítményekben, illetve termékekben az ACE-inhibitomak és a csúcshatású diuretikumnak a dózisát előnyösen úgy választjuk meg, hogy az ACE-inhibitor és/vagy a hurok diuretikum egyedül még hatástalan, vagy jelentéktelen hatást fejt ki. így például a hurokdiuretikumoknál már olyan dózis is elegendő, amely jóval az ED50 érték alatt van, például a diuretikus küszöbdózis körüli mennyiség. Az ACE-inhibitorokat komponensként már olyan dózisban is alkalmazhatjuk, amely körülbelül a minimális, plazma- ACE-gátlásra elegendő dózis mennyiség (meghatározás: Metzger és munkatársai: Arzneim.Forsch.) Drug Res. 34 (II), 1402, 1403); így ez a dózis jóval alatta van annak az értéknek, amely akut vérnyomáscsökkenéshez lenne szükséges, ha egyedül ACE-gátlót alkalmaznánk. Ha emlősöknél, előnyösen embereknél alkalmazzuk a találmány szerinti készítményt, akkor például egy említett (III) általános képletű ACE-inhibitor dózisa 1 napra 1 kg testsúlyra vonatkoztatva 0,05-2 mg, és a csúcshatású diuretikum dózisa 1 napra 1 kg testúlyra vonatkoztatva 0,2-25 mg. A találmány szerinti készítményeket, illetve termékeket parenterálisan vagy orálisan alkalmazhatjuk. Előnyös az orális alkalmazási forma. A találmány szerinti gyógyászati célra alkalmazható kombinációkat és ezek sóit felhasználhatjuk olyan gyógyászati készítmények előállításához, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét a vivőanyaggal együtt tartalmazzák, és amelyek megfelelőek enterális és parenterális adagolásra. Előnyösen olyan tabletták és zselatin kapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot a hígítószerrel, így például a laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mannitollal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és síkosítószerrel, így például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ezek sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy poli-(etilénglikol) tartalmazzák. A tabletták ugyancsak tartalmaznak kötőanyagokat, így például magnéziumalumínium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxil-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidont) és amennyiben szükséges, színanyagot, ízesítő anyagokat és édesítőszereket. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
