200683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyenletes hatóanyagfelszabadulású gyogyászati készítmények elöállítására
HU 200683 B Találmányunk a hatóanyag szabályozott leadását biztosító gyógyászati készítmény előállítására vonatkozik, amely vízoldható hatóanyagot vízoldhatatlan polimer mátrixban tartalmaz és ezt a tablettamagot a hatóanyag felszabadulási sebességét szabályozó bevonat veszi körűi. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményből a hatóanyag a vízoldhatatlan polimer mátrixot bevonó polimer membránon keresztül kis és egyenletes sebességgel szabadul fel Találmányunk tárgya eljárás tabletta alakjában levő, egyenletes hatóanyagfelszabadulású gyógyászati készítmény előállítására, amely (1) a tabletta tömegének 90-95 tömeg%-át kitevő mennyiségben (a) 65-95 tömeg%-ban vízoldható hatóanyagból és (b) 5-35 tömeg%-ban vízoldhatatlan polimer mátrixból álló magot és (2) membránbevonatot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a fenti (1) szerint meghatározott tablettamagot a tabletta tömegének 5-10 tömeg%-át kitevő mennyiségű, a felszabadulási sebességet szabályozó polimerből - éspedig etilcellulózból vagy etilcellulóz és hidroxi-propilmetil-cellulóz vagy hidroxi-propil-cellulóz keverékéből - álló membránbevonattal látjuk el. Találmányunk alapja az a jellemző új ismérv, hogy a mátrixban levő hatóanyag a jelen találmány szerinti eljárás segítségével felvitt bevonaton keresztül átdiffundálhat és ily módon a mátrix mellett a bevonat is szabályozza a hatóanyag felszabadulásának sebességét A tablettamag vízoldhatatlan polimer mátrixának elég szilárdnak kell lennie ahhoz, hogy a hatóanyagnak a magból való felszabadulását megfelelően késleltesse. A tablettamag a felszabadulási sebességet szabályozó külső membrán vázát képezi. A polimer mátrixmag megakadályozza a gyomor- és bélrendszer nedvei hatásának kitett membránbevonat zsugorodását és felszakadását. A membránbevonat továbbá megnehezíti a gyomor- és bélnedvek behatolását és ezáltal a hatóanyag hosszabb időn át marad a mátrixban. A találmányunk szerinti mátrixmag számára vízoldhatatlan polimer anyagként etil-cellulóz, zein és más hasonló anyagok, valamint ezek keverékei alkalmazhatók. Polimer anyagként előnyösen alkalmazhatunk kb. 3-100 cps viszkozitástartománynak megfelelő és kb. 45-49,5 tömeg% etoxi-tartalmú etil-cellulózt. A mátrixmag a polimer anyag mellett kívánt esetben olaj- vagy viasztartalmú anyagot (pl. lágyítókat) is tartalmazhat, amely a készítmény hatóanyagfelszabadulásának sebességét megváltoztathatja. Viaszadalék segítségével a készítménybe a hatóanyag nagyobb koncentrációban dolgozható be. Olaj- vagy viaszszerű anyagként pl. zsírsavakat (pL sztearinsavat), hosszú szénláncú zsíralkoholokat (pl. sztearil-alkoholt, cetil-alkoholt), kamaubaviaszt, méhviaszt vagy fehér viaszt alkalmazhatunk. Olajként előnyösen C6- 18 zsírsavak gliceridjeit, ásványolajat, triacetint, dibutil-ftalátot, dibutil-szebacátot vagy trietil-citrátot használhatunk. A polimer mátrixmag továbbá más gyógyászatilag 1 alkalmas excipienseket (pl. kötő- vagy töltőanyagokat, stabilizálószereket, préselési segédanyagokat, síkosítóanyagokat, granulációs segédanyagokat, folyósítóanyagokat stb) tartalmazhat A készítményben levő hatóanyag felszabadulásának sebességét az inert . gyógyászati excipiensek (pl. laktóz, szacharóz, mannit, dextróz, szerbit stb.) a hatóanyag felszabadulásának ütemét növelik, míg oldhatatlan excipiensek (pl. kalcium-szulfát bárium-szulfát egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan bázikus kalcium-foszfát) csökkentik. A membránbevonat a hatóanyagnak a készítményből való felszabadulásának sebességét szabályozó egy vagy több filmképző anyagból áll. Találmányunk értelmében a membránbevonatban polimerként előnyösen etil-cellulóz vagy etil-cellulóz és hidroxipropil-cellulóz vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékei alkalmazhatók. Előnyösen alkalmazhatunk membránbevonatként kb. 3-100 cps viszkozitástartományú és kb. 45-49,5% etoxi-tartalmú etilcellulózt vagy 16,5-32% metoxi-tartalmú, kb. 4- 33% hdiroxi-propü-tartalmú, 1,12-2,03 metoxilezésfokú és kb. 3-100.000 cps viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulózL A membránbevonat keményedésének és elszakadásának megakadályozása céljából gyakran kívánatos lágyítók alkalmazása a polimer bevonat-anyaggal kombinálva. Lágyítóként pl. triacetint, propilénglikolt, kb. 200-1000 molekulasúlyú poÜ(etilén-glikolH dibutil-ftalátot, dibutil-szebacátot, trietil-citrátot, zsírsavakat, Cé-Cis zsírsavak gliceridjeit stb. használhatunk. A membránbevonat továbbá más excipienseket (pl opalrizálószereket, pigmenteket vagy színezőanyagokat) is tartalmazhat A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a fentiekben meghatározott tablettamagot a fentiekben meghatározott bevonattal látjuk el A találmányunk szerinti eljárást önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A legtöbb esetben a mag kialakításánál nedves granulálási technológiát alkalmazunk. Amennyiben a felhasznált anyagok fizikai tulajdonságai lehetővé teszik, a tablettákat a komponensek homogén keverékének közvetlen préselésével állítjuk elő. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált magot szokásos tablettázógépeken állíthatjuk elő. A membránbevonatot önmagukban ismert módszerekkel (pl. drazsírozó üstben vagy örvényréteges berendezésben) vihetjük fel a mátrixmagba. A találmányunk szerinti eljárással vízoldható hatóanyagok (különösen kálium-klorid, továbbá cibenzolin-szukcinát, pszeudofoedrin-hidrokJorid, chorcitrimsav, prokainamid és teofillin) készíthetők ki. A találmányunk szerinti eljárással előállított készítményekből a magban levő hatóanyag lényegében O. rendű sebességgel válik szabaddá. Az EP-A-0 066 505 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírt készítmények gyomorsaválló bevonatot tartalmaznak; e bevonat hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból áll. A hatóanyag a készítmény magjából akkor szabadul fel, mihelyt a bevonat a gyomron áthaladva - 6 fölötti pH-értéken - feloldódott Nyilvánvaló, hogy a hatóanyag felszabadulását csupán a mátrix szabályozza. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
