200608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-1,4-oxazino[2,3-c]kinolin-származékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200608 A 2 19. példa 1.2-dihidroSH -1.4 -oxazino[ 2J-c] kinolin 8,0 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin és 4 g kálium-terc-butilát 220 ml dimetil-formamiddal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 200 ml vízzel hígítjuk. Az ekkor kapott vizes elcgyet 50-50 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 150 ml etanolban, majd az így kapott oldathoz 5 ml tömény sósavoldatot adunk. A kivált hidrokloridsót szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. Ezt a kristályos anyagot ezután feloldjuk 75 ml vízben, majd a kapott oldat pH értékét nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra beállítjuk. A kivált szabad bázist kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. így 1,3 g mennyiségben 175-176 'C olvadáspontú fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C11H10N2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 70,97 5,38 15,05 Talált: 70,40 5,21 14,84. 20. példa I, 2-dihidro-5-metil-3H-l ,4-oxazino[2,3-c]kinolin II, 5 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-kinolin-amin, 3,7 g kálium-terc-butilát és 100 ml dimetil-formamid keverékét 80 *C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és 600 ml vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet 2 napon át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és izopropanolbó! átkristályosítjuk. így 3,3 g mennyiségben a 203-204 “C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C12H12N2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 71,97 6,04 13,99 Talált: 71,49 6,20 13,78. 21. példa 8-kiór-l ,2-dihidro-3H-l ,4-oxazino[2J-c]kinoIin 15 g 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból nyert nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióeiegyet 80-90 *C-on 2 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióeiegyet 300 ml vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat kombináljuk, bepároljuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 2,0 g mennyiségben a 219-220 *C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C11H9CIN2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 59.86 4.08 12,70 Talált: 59,61 4,10 12,48. 22. példa 8-klór-l 2-dihidro-2-metil-3H-l ,4-oxazino[2J-c] kinolin Keverés közben 10 g 3-bn5m-7-klőr-N-(2-hÍdroxi-l-metil-etil)-4- kinolin-amin 28 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,3 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióeiegyet 120-140 *C-on 2 órán át keverjük és ezután szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ezt követően vizes hígítást végzünk, majd diklór-metánnal extrahálást hajtunk végre. Az extraktum vizes mosása, vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítása és bepárlása után a kapott nyers csapadékot nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Acetonból végzett átkristályosítás után 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 215-217 °C olvadáspontú csapadék formájában. Elemzési eredmények a C12H11CIN2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 61,41 4,73 11,94 Talált: 61,14 4,70 11,72. 23. példa 1,2-dihidro-3-metil-3H-l ,4-oxazino[2,3-c] kinolin 9 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 5 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 140 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióeiegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a bepárlás után kapott terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. Elemzési eredmények 1 •' a C12H12N2O2 képlet alap-1. C % H % N % Számított: 72,00 6,00 14,00 Talált: 71,99 5,87 14,10. 24. példa 1,2-dihidro-3 J -dimctil-3H-l ,4-oxazino[2J-c] kinolin 18,5 g 3-bróm-N-(2-hidroxi-propil)-2-metil-4-kinolin-amin és 7,0 g kálium-terc-butilát 100 ml dimetilformamiddal készült elegyét 80-90 °C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután 300 ml jeges vizes hígítást végzünk, majd az így kapott elegyet 1 órán át keverjük. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd izopropanolból kétszer és végül izopropil-acetátból átkristályosítjuk. így 8,7 g mennyiségben a 169-170 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C13H14N2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 72,87 6,59 13,08 Talált: 72,94 6,80 13,03. 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
