200601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxoprosztaciklin-származékok ellőállítására
1 HU 200601 B 2 3. példa ll,15-bisz(0-acetil)-18,19-didehidro-19-metil-7--oxoprosztaciklin-metilészter Az 1. példában leírt mddon járunk el és 141 mg cím szerinti vegyületet kapunk 480 mg 19-metil-18,19-didehidroprosztaciklin-11,15-diacetát-metilészterből kiindulva. IR: 2950, 1750, 1710, 1670, 1440, 1370, 1240/cm. A 3. példánál használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 3a) 4-bróm-2 -metil-2 -butén(dime tilatlilbromid) 212 g 37 %-os jégecetes hidrogénbromid-oldatot -15 *C-on hozzáadunk 65,6 g frissen desztillált izoprénhez. A reakcidelegyet -6 *C-on tartjuk 2 napig és utána 1,5 liter jeges vízbe öntjük. A kivált olajat elkülönítjük és a vizes fázist metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszuifát felett szárítjuk, vákuumban betöményítjük és utána desztilláljuk. Ily módon 87 g cím szerinti vegyületet kapunk. Fp. 41-50 ’C (30 Hgmm). 3b) 2-etoxikarbonil-5-metil-4-hexénsav-etilészter (dimetilallilmalonsav-dietilészter) 11.5 g nátriumot (kis darabokra vágva) beviszünk egy háromnyakú lombikba, amely visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és keverővei van felszerelve. Ezután 250 ml vízmentes etanolt adunk cseppenként a lombikba úgy, hogy az elegy élénken forrjon. Ezt követően 80 g malonsavdietilésztert és 76 g 3a) példa szerint kapott dimetilallilbromidot adunk egymást követően cseppenként a meleg alkoholát-oldathoz. Az elegyet forráshőmérsékleten tartjuk visszafolyatás közben egy óra hosszat. A kivált nátriumbromidot szűréssel elkülönítjük és a csapadékot éterrel mossuk. A szűrletet nátriumklorid-oldattal mossuk, az éteres fázist elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a maradékot desztilláljuk. Ily módon 99 g cím szerinti vegyületet kapunk. Fp. 130-132 “C (13 Hgmm). 3c) 2-karboxi-5-metil-4-hexénsav {dimetilallil-malonsavészter) 19.6 g káliumhidroxidot és 25 ml vizet hozzáadunk 22,8 g 3b) példa szerint előállított diészter 50 mi etanollal készített oldatához és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot 25 ml vízben oldjuk és az oldatot (1-es pH-ra) savanyítjuk oly módon, hogy jeges hűtés közben tömény hidrogénkloríd-oldatot csepegtetünk hozzá. A vizes oldatot éterrel ötször extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot benzolból átkristályosítjuk és így 13,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 96-97 “C. 3d) 5-metil-4-hexénsav (dimetilallilecetsav) 15 g 3c) példa szerint kapott dikarbonsavat 150- 160 ’C-on melegítünk desztilláló készülékben. A széndioxidfejlődés megszűnése után a maradékot vákuumban desztilláljuk és így 10,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Fp. 102-107 °C (10 Hgmm). 3e) 5-metil-4-hexénsav-metilészter (dimetilallilsav-metilészter) Éteres diazometán-oldatot hozzáadunk 13,1 g 3d) példa szerint kapott karbonsav 30 ml éterrel készített oldatához mindaddig, ameddig a reakcióoldat színe tartósan sárga marad. A felesleges diazometánt eltávolítjuk oly módon, hogy cseppenként jégecetet adunk az oldathoz, majd a színtelen oldatot vákuumban desztilláljuk, így 10 g cím szerinti terméket kapunk. Fp. 59-69 *C (13 Hgmm). 3f) (6-metil-2-oxo-5-keptenilidén)-trifenilfoszforán 53 ml (2,2 mólos) n-butillítium-oldatot argongáz légkörben hozzáadunk 42,9 g trifenil-metil-foszfónium-bromid 400 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójához és az egészet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Ezután 1 óra leforgása alatt 8,2 g 3e) példa szerint előállított észter 100 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk cseppenként a kapott metilén-trifenilfoszforán sárga színű oldatához. A képződött fehér csapadékot 1,5 óra múlva szűréssel elkülönítjük és vízben oldjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk és az éteres kivonatokat egyesítjük a szűrlettel. Az egyesített éteres oldatokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Tisztítás érdekében a maradékot szilikagélen szűrjük hexán/50- 100 % etilacetát-elegyben. Ily módon 12,34 g cím szerinti vegyületet kapunk. 3g) (]S£R,6R,7R)-7-benzoiloxi-6-[(E)-7-metil-3- -oxo-1,6-oktadienil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on 3,9 g (lS,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2-oxabicik!o[3.3.0]oktan-3-on [E. J. Corey és mtsai. J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)] és 5,5 g 3f) példa szerint előállított foszforán 110 ml vízmentes benzollal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 5,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen hexán/20-4o % etilacetát-elegyben. Ily módon 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. 3h) (lSJ>R,6R,7R,3'S)-7-benzoiloxi-6-[(E)-3- -hidroxi-7-metil-l,6-oktadienil]-2-oxabiciklo[3.3.0] oktan-3-on 135 ml éteres cinkbórhidrid-oldatot hozzáadunk 1,9 g 3g) példa szerint kapott keton 132 ml dimetoxietánna! készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 2,5 óra hosszat. A reakcióoldatot ezután 100 ml éterrel hígítjuk és 10 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az éteres oldatot 10 perc múlva dekán táljuk a csapadékról és a csapadékot vízzel ismételten mossuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Összesen 4 ilyen reakciót vitelezünk ki. Az egyesített nyers terméket oszlopkromatográfiásan kétszer tisztítjuk szilikagéien metilénkIorid/1-4 % alkoholelegyben. Ily módon 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. 3i) (2RS. 3aR,4R,5R,6aSJ'S)-4-[(E)-3-hidroxi-7- -metil-1,6-oktadienil]-5-hidroxiperhidrociklopenta[b] fiirán-2-ol 4,5 ml 20 %-os toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot argongáz légkörben -65 °C-on hozzácsepegtetünk 400 mg 3h) példa szerint előállított alkohol 16,5 ml vízmentes toluolIal készített oldatá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
