200601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxoprosztaciklin-származékok ellőállítására
1 HU 200601 B 2 butilfenilfoszfóniumbromid 370 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. A szuszpenziót tovább keverjük szobahőmérsékleten mindaddig, ameddig élénkpiros oldatot nem kapunk (körülbelül 45 perc). Ezután 4,0 g 23 g) példa szerint előállított laktol 270 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 perc alatt hozzáadjuk a foszforán-oldathoz és az elegyet 42-45 *C-on melegítjük argongáz légkörben 3 óra hosszat. A reakció befejeződése után az elegyet 2 liter 2,5 %-os nátriumklorid-oldatba keverjük be és 4,5-4,0 pH-ra savanyítjuk 10 %-os citromsav-oldattal. A vizes szuszpenziót 250-250 ml éterrel ötször extraháljuk és az egyesített éteres fázisokat négyszer extraháljuk 40-40 ml 2 %-os nátriumhidroxid-oldattal. A vizes nátriumhidroxidos kivonatokat (4,5 pH-ra) megsavanyítjuk 10 %-os citromsav-oldattal és négyszer extraháljuk 100-100 ml éterrel. Ezeket az éteres kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 5,9 g nyers terméket kapunk, amelyet metilénkloridban oldunk és metilésztemé alakítunk éteres diazometán-oldattal való kezelés útján. A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban betöményítjük és a nyers terméket szilikagél felett kromatografáljuk, az eluálást fokozatosan végezzük hexán/20 % etilacetát-eleggyel. Ily módon 4,15 g cím szerinti vegyületet kapunk. ÍR: 3950, 2900, 1730, 1430, 1120, 1020, 960/cm. 23i) 5,6-dihidro-5-jód-l 1,l5-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi )-l 7,18-tetradehidroprosztaciklin-metilészter 98 ml vizet és 5,39 g nátriumhidrogénkarbonátot hozzá adunk 4,1 g 23h/ példa szerint előállított metilészter 91 ml éterrel készített oldatához. Az elegyet 4 C'-ra hűtjük és 4,11 g jód 176 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá argongáz légkörben 20 perc alatt. A reakcióelegyet választó tölcsérre visszük 4 óra múlva, a vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist 5 %-os nátriumtioszulfát-oldattal mossuk. A színtelen éteres fázist félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 4,5 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél felett kromatografálunk és az eluálást fokozatosan hexán/20 % etilacetát-eleggyel végezzük. Ily módon 4,28 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2920, 1720, 1430, 1350, 1230, 1190, 1120, 1070, 1010, 960, 895, 860, 810, 730/cm. 23j) llJ5-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-J 7,18-tetradehidroprosztaciklin-metilészter 4,1 ml diazabicikloundecént hozzáadunk 1,31 g 23i) példa szerint előállított jódéter 11,0 ml abszolút benzollal készített oldatához és az oldatot 50 ‘C-on keverjük 2 óra hosszat. Az oldatot ezután etilacetáttal hígítjuk és vízzel semlegesre mossuk. A szerves kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2900, 1730, 1680, 1430, 1350, 1230, 1130, 1020, 970/cm. 24. példa 7-0X0-17,18-tetradehidroprosztaciklin-metilészter 130 mg 23. példa szerint előállított 7-oxo-származékot 4,3 ml oldószerelegyben, amely 65:35:10 arányú ecetsav/víz/tetrahidrofurán-elegy, keverünk argongáz légkörben 17 óra hosszat szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot óvatosan nátriumhidrogénkarbonát-oldatba keverjük be és a vizes fázist háromszor extraháljuk 50-50 ml metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat félig telített nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 92 mg maradékot kapunk, amelyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítunk. Az eluálást 95:5 arányú kloroform/etanol-eleggyel végezzük. Az eluálást megismételjük. Ily módon 73 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3440, 2950, 1740, 1710, 1660, 1430, 1360/cm. 25. példa 7-0X0-17,18-tetradehidroprosztaciklin 60 mg 24. példa szerint előállított metilészter 1,2 ml metanolos káliumhidroxiddal (1,94 g káliumhidroxid 12,9 ml vízben és 64,6 ml metanolban oldva) készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 8 óra hosszat A reakcióoldatot ezután 8 ml vízzel hígítjuk és éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist (4,5 pH-ra) megsavanyítjuk 10 %-os citromsav-oldattal, majd kétszer extraháljuk éterrel és kétszer etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 52 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3400 (sáv), 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 7-oxoprosztaciklinszármazékok, ahol a képletben Rl jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,vagy 1-4 szénatomos alkoxialkilcsoport, vagy \ /H W jelentése C csoport, ahol a hidroxil/ XOH csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy tetrahidropiranilcsoporttal lehet helyettesítve, R2 jelentése 3-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú; halogén-alkil-csoport, 3-7 szénatomos alkenilvagy alkinil-csoport, amelyek adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve, és R3 jelentése hidroxilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy egy tetrahidropiranil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve és abban az esetben ha R| jelentése hidrogénatom, bázissal képzett gyógyászatban alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rt, R2, R3 és W jelentése a fenti, vagy e vegyület sóját, szelén-dioxiddal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület hidroxil-védőcsoportjait eltávolítjuk és/vagy elszappanosítjuk, és/vagy észterezzük, vagy kívánt esetben egy savat sóvá alakítunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt, W és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik és Rt jelentése 3-6 szén5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
