200601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxoprosztaciklin-származékok ellőállítására
1 HU 200601 B 2 A találmány 7-oxoprosztaciklin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A prosztaciklinnek (PGI2), amely a vérlemezkék aggregációjánál egyik legfőbb szerepet játszó tényező, tágító hatása van különböző véredényekre (Science 196, 1072) és ezért vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként jöhet számításba. A PGI2 nem rendelkezik azonban a gyógyszerkészítményeknél megkívánt stabilitással. Felezési ideje például a fiziológiás pH-értékeknél és szobahőmérsékleten csak néhány perc. Azt találtuk, hogy abban az esetben, ha egy oxocsoportot viszünk be a prosztaciklin 7-helyzetébe, akkor a vegyület potenciális stabilitása megnő, emellett farmakológiai hatása megmarad és az ilyen prosztaciklinek hatástartama egyértelműen hosszabb. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek vérnyomáscsökkentő és bronchustágító hatása van. E vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként gátolják a vérlemezkék aggregációját, az érszűkületet és a gyomomedvkiválasztást. A 7-oxoprosztaciklin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben Rl jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, \ /H W jelentése C képletű csoport, ahol / ^OH a hidroxilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy tetrahidropiranilcsoporttal lehet helyettesítve, R2 jelentése 3-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú halogén-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú 3-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve, R3 jelentése hidroxilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy egy tetrahidropiranil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve. Rl által képviselt alkilcsoportokként 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoportok jönnek számításba. Rí által képviselt csoportok jelenthetnek 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoportot, ahol az alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport. Az R3 szubsztituens által képviselt és a W szubsztituensben lévő hidroxilcsoportok funkcionálisan módosítva lehetnek, például a tetrahidropiranilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkanoilgyökökkel így például az acetil-, propionil- vagy butirilcsoportokkal. R2 által képviselt halogénalkil- és alkenilcsoportokként a 3-7 szénatomos, előnyösen a 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú halogénalkilcsoportok, 3-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportok jönnek számításba, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal. Megemlítjük például a propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptilcsoportokat. R2 3-7 szénatomos alkinilcsoportot is jelenthet, amely adott esetben halogénatommal vagy az 1-helyzetben fluoratommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve. Alkinilcsoportokként a következő csoportok jönnek számításba: propin-1-il-, propin-2-il-, l-metilpropil-2-il-, 1-fluor-propin-2-il-, l-etilpropin-2-il-, l-fluorbutil-2-il-, butil-2-il-, butin-3-il-, l-metilbutin-3-il-, l-metilpentin-3- -il-, l-fluorpentin-3-il-, l-metilpentin-2-il-, 1-fluorpentin-2-il-, l-metilpentin-4-il-, l-fluorpentin-4-il-, hexin—1 —il—, l-metilhexin-2-il-, l-fluorhexin-2-il-, 1-metilhexin-3-il-, l-metilhexin-4-il-, hexin-3-il-csoport és hasonló csoportok. Az R2 szubsztituens által képviselt alkinil- és alkenilcsoportok halogénhelyettesítőjeként a bróm-, klór- és a fluoratomok jönnek számításba, amelyek közül a klór-, és a fluoratom előnyös. Az R2 által képviselt elágazó láncú halogénalkilcsoportok közül azok előnyösek, amelyek egy 17-(Ci-Gt)-alkilelágazást hoznak létre a prosztaciklin molekulában, például izobutil-, 2-metilpentil-, 2-etilpentil-, és hasonlók használhatók. A szabad savval (például, ha R2 = H) való sóképzésre olyan szervetlen vagy szerves bázisok jönnek számításba, amelyek a szakterületen ismertek, mint gyógyászatban alkalmazható sók képzésére alkalmas vegyületek. Sóképző szerekként megemlítjük például az alkálifémhidroxidokat, így a nátrium- és káliumhidroxidot, az alkáliföldfémhidroxidokat, így a kalciumhidroxidot, ammóniumhidroxidot, aminokat, így az etanolamint, dietanolamint, trietanolamint, N-metilgukamint, morfolint, trisz(hidroximetil)metilamint és hasonló vegyületeket. Az (I) általános képletű 7-oxoprosztaciklin-származékokat vagy sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Ri, R2, R3 és W jelentése az előzőekben megadott, szelén-dioxiddal reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott savat sóvá, valamely sót savvá vagy más sóvá alakítunk. Valamely (II) általános képletű vegyületet szelén-dioxiddal 20-140 °C, előnyösen 50-120 °C hőmérsékleten, szerves oldószerben, előnyösen dioxánban vagy teic-butanolban, 0,5-10 óra hosszat inert gázatmoszférában (például nitrogén- vagy argongázban) és keverés közben, adott esetben valamely aminbázis, így piridin vagy hexametildiszilazán hozzáadása közben reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületet szelén-dioxiddal a szakterületen ismert más módszerrel is reagáltathatjuk. A 7-oxoprosztaciklinészterek hidrolízisét a szakterületen ismert módszerekkel, például bázisos katalizátorokkal, végezhetjük. Az észtercsoport bevitelét, amelyben Rí valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a szakterületen ismert módszerekkel is végezhetjük. A karboxilcsoportokat önmagában ismert módon, például diazoszénhidrogénekkel reagáltathatjuk. A diazoszénhidrogénekkel való észterezést például úgy végezzük, hogy a diazoszénhidrogén valamely közömbös oldószerrel, előnyösen dietiléterrel, készített oldatát a karboxilvegyület ugyanazon vagy más oldószerrel, például metilénkloriddal készített oldatával együtt keverjük. A reakció lejátszódása után, amely 1-30 percig tart, az oldószert eltávolítjuk és az észtert ismert módon tisztítjuk. A diazoalkánok ismertek vagy ismert módszerek szerint előállíthatók [Org. Reactions Vol. 8, 389-394. oldal (1954)]. Azokat az (I) általános képletnek megfelelő 7- -oxoprosztaciklin-származékokat, amelyekben Rí hidrogénatomot képvisel, valamely alkalmas szervetlen bázisnak a semlegesítéshez elegendő mennyiségével 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2