200591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difenil-propil-amin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200591 B 1 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képlett! új difenil-propil-amin-származékok és gyógyászati szempontból előnyös tulajdonságú sóik előállítására. Az (I) általános képlett! vegyűletek elsősorban szív- és érrendszeri betegségekben alkalmazhatók. A difenil-propil-amin-származékok közül többről ismert, hogy előnyös szívterápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, ilyen anyag példul a Prenylamin (Arzneimittel Forschung, IQ, 569,573,583 (1960); Arch. Pharm. 295,196/1962). Ugyancsak széleskörűgi alkalmazott gyógyszer a Fendilin (I; R=R=R =H, Z=phenyl), koronaértágftó és kalciumantagonista ischaemiás szívbetegségek, így angina pectoris és néhány más keringési betegség esetében (150534. számú magyar szabadalmi leírás). A fendilin számos olyan származékát elkészítették, melyeknél a difenilpropil-amino-csoport valamelyik, vagy mindkét fenil-csoportja helyettesítve van valamilyen szubsztituenssel. Ezek közül egyiknél sem írtak le jelentős, a Fendilinét felülmúló biológiai hatást fi. für Prak. Chem., M. (1966); Magy. Kém. Folyóirat, 74. 20(1968), Czeh Cs 217,009 (1984.07.01.)/. Meglepő módon azt találtuk, hogy az új (I) általános képlett! vegyűletek és sóik—a képletben R* jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, metil-, vagy n-decilcsoport, Z jelentése R , R és R-tel helyettesített fenilcsopoit, ahol R3 jelentése hidrogénatom, fluor-, klórvagy brémaiam, nitrocsoport, 1-12 szénatomszámú alkflcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, fenil- vagy fenil-oxi-csoport vagy benzil-oxi-csoport, R4 és R3 jelentése hidrogénatom, klóratom, hidróxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benziloxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, acet-amino-csoport vagy R4 és R5 együttesen metiléndioxi-csoportot alkot, vagy Z jelentése lehet 4-metoxi-naftil-, vagy 4-etoxi-R jelentése hidrogén- vagy fluoratom — azzal a megkötéssel, hogv a) R ,R ,R ,R ,R és R egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, vagy b) R1, R2, R4 és R3 egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, ha R3 jelentése p-fluoratom, R6 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, előnyös biológiai 10 15 20 25 30 35 40 45 hatással rendelkeznek. így az (I) általános képletű vegyűletek egyik szőkébb csoportját képező azon származékok, amelyet nél R1 jelentése a fenti, R2jeleptése metil-csoport, R3 jelentése halogénatom, R , R6 és R5 jelentése hidrogénatom, jelentős antianginás hatásokkal rendelkeznek. A halogénatom jelentése lehet fluor, klór vagy brónt. így a 2-(4-klór-fenil)-6,6-difenil-3-azahexánhidroklorid hatása patkányokban a vasopresszinnel előidézett akut coronaria elégtelenségben rendkívül erős. Intravénásán, két perccel a vasopressin angina (2 NE/kg Lv.) kiváltása előtt adagolva e vegyieteknél az EE>5o= 0,054 mg/kg. összehasonlításul megadjuk a Fendilin hasonló körülmények között mért adatát is: EDso= 2,30 mg/kg. E vegyület ilyen körülmények között tehátkb. 42-szer hatásosabb, mint a Fendilin. Az (I)általános képletű vegyületeknek egy másik, igen előnyös gyógyászati hatásokkal rendelkező szőkébb csoportját képezik azok a származékok, melyeknél R1, R2 jelentése hidrogénatom, a fenil-etilcsoport benzol gyűrűje pedig többszörösen van szubsztituálva. Ez esetben különösen előnyös, ha a szubsztituensek közül R3 jelentése alkoxi-csoport Az ilyen típusú vegyűletek nemcsak a Fendilinre jellemző, de annál erősebb és hosszabb ideig tartó antianginás hatással, hanem igen meglepő módon, új típusú, a szívterápiában előnyös, egyéb hatásokkal is rendelkeznek, így a 2-(3,4-ímetoxi-fenil)-6^-difenil-3-azahexan (e vegyiét hidrokloridjának a jelzése a továbbiakban: KHL-8430), vasopressin anginában patkányon, illetve a coronaria-occlusióval kiváltott ischaemiás állapotban kutyán a gyógyító hatás erősségéből és időtartamában messze felülmúlja a Fendilint, e mellett Lv. és p.o. adagolva egyaránt kevésbé toxikus, mint a referens anyag A patkány vasopressin angina esretében /Papp és Szekeres, Arch, int Pharmacodyn., 160.147 (1966)/ az intravénás beadást követő 2, percben, illetve a per orális beadást követő 60. percben mért antianginás aktivitást a patkányokai mért Lv. és p.o. akut toxicitási értékeket a terápiás indexeket és a terápiás indexek relativitását a KHL-8430 és a Fendilin vonatkozásában az 1. táblázatban tüntetjük fel 1. Táblázat Vegyület Intravénás adagolás Orális adagolás EDso LDso LD50 Relj EDso LDso LDso Rel mg/kg mg/kg EDso index mg/kg mg/kg- EDso index* KHL-8430 0,34 16,0 47,1 8,89 8,4 1400 166,7 4,17 Fendilin 2,30 12,2 5,3 20,0 800 40,0 = KHL-8430/Fendilin
