200481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, természetes LH-RH antagonista hatású peptidek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 200481 B 2 Az acetátsó terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és liofilizáljuk. 720 mg terméket kaptunk ilyen módon. Rf=0,47 butanol/piridin/ecetsav/víz 4:0,75:0,25:1 térfogatarányú elegyében (szilícium-dioxidon). [cx]d= -6,5 °C (c=l,0, dimetil-formamidban). 4. példa A kővetkező dekapeptideket állítjuk elő analóg módon: 1. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Aig-Met-Aig-Pro-D-Ala-NH2; 2. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys(CH3)-Aig-Pio-D-Ala-NH2; 3. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys(CH3)-Arg-Pro-D-Ala-NH2; 4. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Ser(t.Bu)-Arg-Pro-D-Ala-NH2; 5. Ac-D-p.Q Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Ser(t.Bu)-Arg-Pro-D-Ala-NH2; 6. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys(Bzl)-Aig-Pro-D-Ala-NH2; 7. Ac-D-Phe-D-Phe-D-Bal(3)-Ser-iyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2; 8. Ac-D-p.Q Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(2)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2; 9. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2; 10. Ac-D-Bal(3)-D-p.a Phe-D-Trp-Ser-iyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2; 11. Ac-D-Bal(3)-D-p.Cl Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2. A felsorolt vegyületek fizikai állandói a következők (a módszereket lásd a 2. példában): Vegyület [a]D Rf 1.-6,2 0,48 2.-4,8 0,34 3.-5,7 0,34 4.-1,6 0,44 5.-2,3 0,45 6.-9,2 0,59 7.-3,1 0,42 8.-4,4 0,46 9.-6,5 0,47 10.-6,4 0,51 11.-3,5 0,53 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képlető X-RLR2.R3.Ser-Tyr-R4-R5-L-Arg-L-Pro-D-Ala-NH2 (I) peptidek és savaddíciós sóik előállítására, mely képletben X jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, R> jelentése D-Bal(2), D-Bal(3), D-Nal(2), D-Phe vagy D-pCl-Phe, R2 jelentése D-Phe vagy D-pCl-Phe, R3 jelentése D-Trp, D-Bal(2) vagy D-Bal(3), azzal a feltétellel, hogy az R1 és R3 csoport közül legalább az egyik D-Bal(2) vagy D-Bal(3) csoportot jelent, R4 jelentése D-Arg, D-Lys vagy D-(l-4 szénatomos dialkil)-homo Arg csoport, R5 jelentése L-Leu, L-Met, vagy L-Ser 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy L-Cys 1-4 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoporttal képzett étere, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletnek megfelelő, kívánt esetben védett fragmenseket vagy aminosavakat kondenzálunk egymással, vagy a peptidkémiában szokásosan használt szilárd hordozóhoz kapcsolunk, majd a szilárd hordozót és adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képlető pepiidet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk savas kezelés útján. (Elsőbbsége: 1984. 08. 15.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képlető peptidek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében X, R1, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, R2 jelentése D-PCl-Phe, R5 jelentése L-Met, vagy L-Ser 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy L-Cys 1-4 szénatomos alkilvagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoporttal képzett étere, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1984. 01. 18.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képlető peptidek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében X, R1, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, R2 jelentése D-pCl-Phe és R5 jelentése L-Leu, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 16.) 4. Eljárás LH-RH antagonista gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képlető - mely képletben X, R*, R2, R3, R4 és R* jelentése az 1. igénypontban megadott -, az 1. igénypont szerinti módon előállított pepiidet vagy annak gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos egy vagy több hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 08. 15.) 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képlető pepiidet - a képletben X, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savvadíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1984. 01. 18.) 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képlető pepiidet - a képletben X, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a 3. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1983. 08. 16.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
