200480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alpha-melanotropin nyíltláncú és gyűrűs analógjai előállítására
HU 200480 B 2 ugyanis e mérés eredményei egyenesen arányosak az emlősökön mérhető hatásokkal. A [Cys4.Cys10]-oc-MSH képlettel jellemezhető, gyűrűs analógok fő jellemzői a következők: a gyík bőrén végzett biológiai értékmérés során csak gyenge hatást mutatnak, míg a béka bőrén hatásuk erős; továbbá, ha az optimalizált méretű, 23-tagú gyűrű tagszámát csökkentjük (22-tagú gyűrű) vagy növeljük (24-tagú gyűrű), akkor ez a változtatás az optimális méretű gyűrűt tartalmazó vegyülethez képest 500-szor kisebb hatást eredményez. Ha az a-melanotropin analógokban úgy hozzuk létre a rögzített konformációt, hogy amidkötést építünk ki a peptidlánc 5-ös és 10-es helyzetében levő aminosav között, akkor a gyűrűs analógok egy olyan csoportjához jutunk, amelyek előállítása a jelen találmány egyik tárgya. A 23-tagú gyűrűt tartalmazó, 19. sorszámú vegyület mutatta a gyík bőrén a legerősebb biológiai hatást, és e hatás nem sokat változott a béka bőrén végzett vizsgálatban sem. A gyűrűs vegyület hatása a nyíltláncú analógjához képest nagyságrendileg körülbelül 10-szer nagyobb. A 18. sorszámú gyűrűs vegyület hatása nem tér el lényegesen a nyíltláncú analógjának hatásától, lényeges változás viszont, hogy a gyűrűs analóg nyújtott hatást mutat. A C-terminálison levő tripeptid, a Gly-Pro-Val szerkezeti elem nem befolyásolja e vegyületek hatását, amint ezt a 17. sorszámú vegyület szemlélteti. E gyűrűs Iaktámvázas peptidek lényeges tulajdonsága abban áll, hogy a gyűrűs vegyüietek hatása hoszszabb, mint a nyíltláncú analógoké. A jelen találmány szerinti vegyületek egy vagy több, alábbi jellemző tulajdonság tekintetében felülmúlják az a-melanotropint:- békán és/vagy gyíkon in vitro vagy in vivo mért hatékonyság,- az in vivo hatás időtartama, és/vagy- ellenállóképesség a vérszérumban levő enzimek lebontó hatásával szemben. A jelen találmány szerinti vegyületeket transzdermálisan (a bőrön át) adagolhatjuk, és a vegyületekból - az alkalmazás kívánt módjának megfelelő formájú - gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, a szakemberek előtt ismert módszerekkel és eljárásokkal. így például a jelen találmány szerinti vegyületek és különféle szokásos, önmagában ismert alapanyagok segítségével olyan készítményeket állíthatunk elő, mint például a krémek, kenőcsök, gélek, lotiok, tabletták vagy spray-formájú készítmények, az adott forma attól függ, milyen módon kívánjuk a hatóanyagot a betegnek beadni. E készítmények előállítása során alkalmazhatunk önmagában ismert sűrítőszereket, lágyítószereket, felületaktív anyagokat, festékanyagokat, illatanyagokat, konzerválószereket, töltőanyagokat és emulgeálószereket, mindezek önmagában ismert, és szokásosan alkalmazott adalékanyagok a bőrön át alkalmazott készítmények előállítása során. Általában ezek a - biológiai hatást nem mutató - összetevők teszik ki a teljes készítmény nagyobb részét. E készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő. hogy alkalmazásuk révén a hatóanyagot lassan, vugy meghatározott idő alatt lehessen a szervezetbe juttatni. Figyelemreméltó tulajdonságaik révén a jelen találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk az a-melanotropin és az [Nle4]-a-MSH képletű analógok helyett is, a jelenleg használatos diagnosztikai, gyógyászati és alapkutatási rendszerekben. A diagnosztikai módszerek terén nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek, és különösen a radioaktív jóddal helyettesített ilyen vegyületek, vagy a gamma-sugárzást kibocsátó anyagokkal összekapcsolt ilyen vegyületek különösen alkalmasak a melanoma sejtek helyének meghatározására és/vagy megkülönböztető jellemzésére, mégpedig azon az alapon, hogy e vegyületek kötődnek az ilyen sejtek melanotropin receptorjaihoz. Továbbá, a jelen találmány szerinti vegyületeknek az a tulajdonsága, hogy a szérummal szemben stabilak, különösen alkalmassá teszi e vegyületeket arra, hogy a hatóanyagokat szelektíven meghatározott helyekre szállítsák, mégpedig olyan szövetekbe, amelyekről ismeretes, hogy sok melanotropin receptort tartalmaznak. Azt reméljük, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeknek a bőr és szőrzet színváltozásaival kapcsolatos jelenségekben megmutatkozó, viszonylag erős és nyújtott hatása tovább fog növekedni olyan, más biológiai hatásokkal kapcsolatban, amelyeket korábban a természetes eredetű melanocita-serkentő hormonnal és ennek szintetikus analógjaival kapcsolatban feljegyeztek. így, habár a jelen találmány szerinti eljárást annak előnyös változataira nézve írtuk le és szemléltettük, nyilvánvaló, hogy a találmányt bizonyos mértékig változtatni és módosítani lehet, ezért nem kívánjuk a találmány oltalmi körét kizárólag az itt leírtakra korlátozni, hanem az oltalmi körbe bele kívánjuk venni azokat a változtatásokat és • módosításokat, amelyek segítségével a jelen találmány szerinti eljárást különféle más körülmények között is fel lehet használni, és alkalmazni lehet. Ennek megfelelően, az ilyen változtatások és módosítások teljes egészükben beleesnek a jelen leírással egyenértékű leírások oltalmi körébe, és ezáltal a jelen leírás tárgyi körébe, valamint az alább következő szabadalmi igénypontokba is. A fentiekben tehát leírtuk a jelen találmány szerinti eljárást, ennek kivitelezését és alkalmazását, mégpedig teljes, érthető, tömör és pontos formában, és ezáltal bármely szakember, akit ez illet, vagy akire ez tartozik, képes a jelen eljárást elvégezni és alkalmazni. 17. példa Az 1-16. példákban leírtak szerint az alábbi peptideket állítjuk elő: Ac-[Nle4. Asp5 ,D-Phe7] 0C-MSH4-10-NH2, [ot]546"3= -44,8’ (c=0,25, 10 % ecetsav), Rf=0.01 (1-butanol/ecetsav/piridin/víz (5:5:1:4 tf)]. Ac-[Nle4,D-Phe'’,Om'0]a-MSH4-io-NH2, [a]54623=12" (c=0,04, 10 % ecetsav), Rf=0,37 (1-butanol/ecetsav/piridin/víz (5:5:1:4 tf)]. Ac-[Nle4,Asp-\D-Phe7,Om1 ü]a-MSH4~io-NH2, [a]54623=20.0° (c=0,03, 10 % ecetsav), Rf-0,34 [1-butanol/ecetsav/piridin/víz (5:5:1:4 tf)]. Ac-[Nle4,D-Phe7,Dabl0]a-MSH4-io-NH2, [a]54(>23=30,0° (c-0.05, 10 % ecetsav). Rf=0.44 [1-butanol/ecetsav/piridin/víz (5:5:1:4 tf)]. Ac-fNle4. Asp-\D-Phe7.Lys1 °,Gly11 ] CÍ-MSH4-13-NH2, |a]5sy22=53,3’ (c=0.04. 10 % ecetsav), R 1-0.76 [1-butanol/ecetsav/piridin/víz (15:3:10:12 tf)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
