200478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200478 B 2 A találmány tárgya eljárás új peptid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással (I) általános képlett! vegyületeket és sóikat állítjuk elő, amelyek X-Z-NH-CH(CH2-R')-CH(NH2)-CH2-CO-E-G-Y (I) képletében X jelentése A-O-CO-csoport, Z jelentése Phe-His vagy Phe-Nle, R1 jelentése A vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, E jelentése Ile, G jelentése vegyértékkötés, Phe, vagy -NH-CH(CH2-A)-CH(NH2)-CH2-CO-csoport, Y jelentése -0-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Hasonló vegyületeket ismertetnek az A-77028 számú európai szabadalmi leírásban. A találmány célkitűzése új, értékes tulajdonságú, elsősorban gyógyszerkészítmények előállításához felhasználható vegyületek előállításának biztosítása. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen értékes tulajdonságúak, és elsősorban az emberi plasmarenin aktivitását gátolják. A vegyületek hatása F. Fyhrquist és mtársai módszerével mutatható ki [Clin. Chem. 22, 250-256 (1976)]. Különösen figyelemreméltó, hogy ezen új vegyületek specifikus renin-gátlók, más aszpartilproteinázok gátlására (például pepszin vagy katepszin D esetében) nagyobb koncentrációban kell alkalmazni. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményekben, amelyek a humán- és állatgyógyászatban egyaránt különböző szív-, vérkeringési- és érrendszeri-megbetegedések, mindenekelőtt magas vérnyomás, hiperaldosteronismus vagy szívelégtelenség megelőzésére vagy kezelésére alkalmasak. Ezenkívül e vegyületek diagnosztikai célokra is alkalmasak, amelyekkel megállapítható, hogy magas vérnyomásban vagy hiperaldosteronismusban szenvedő betegeknél a reninaktivitás milyen mértékben járul a patologikus állapot fenntartásához. A leírásban az aminosav-csoportoknál alkalmazott rövidítések a következőket jelentik: His hisztidin Ile isoleucin Nie norleucin Phe fenil-alanin továbbá: BOC terc-butoxi-karbonil, CBZ benzil-oxi-karbonil, FMOC 9-fluorenil-metoxi-karbonil OMe metil-észter. Amennyiben a fenti aminosavak több enantiomer formában is előfordulnak, azok is, valamint keverékeik is alkotórészei lehetnek az (I) általános képletű vegyületnek. Az L-formák az előnyösek. A következőkben említésre kerülő vegyületek mindegyike, hacsak másképpen nincs jelölve, az L-formát jelenti. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek H2N-CH(CH2R!)-COOH képletű természetes aminosavakból származtathatók, így különösen a 3,4- -diamino-6-metil-heptánsav (R1 = izopropil-csoport, „DAMH”) vagy a 3,4-diamino-5-ciklohexil-pentánsav (R1 = cildohexil-csoport, „DACP”). Az (I) általános képletű vegyületek, különösen a DAMH, valamint ezek származékai, az -NH-CH (CH2R1)-CH(NH2)-CH2-CO-csoportban minimum két királis szénatomot tartalmaznak, így különböző optikailag aktív vagy optikailag inaktív formában előfordulhatnak, és a fenti általános képletű vegyületek mindezeket az enantiomereket magukban foglalják. Amennyiben másképpen nem adjuk meg, a DAMH és DACP rövidítések mindig a 3S,4S-formát jelentik. Az előzőekben megadott képletekben a 1-6, előnyösen 1,2,3 vagy 4 szénatomot jelent, és előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 1-, 2- vagy 3-metil-butil-, 1.1- , 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2.2- , 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil-, 1- vagy 2-etilbutil-, l-etil-1-metil-propil-, l-etil-2-metil-propil-, 1.1.2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoportot jelent. A cikloalkil-csoport általában előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, de lehet például 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-csoport is. R1 jelentése előnyösen vagy A, előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil- vagy ciklohexil-csoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket, valamint savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyület funkcionális származékából szolvolízissel vagy hidrogenolízissel az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a kiindulási vegyületek előállításánál ismert, az irodalomban leírt módszereket alkalmazunk (például Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-kiadó, Stuttgart, valamint az A-77028, A- 77029 és A-81783 számú európai szabadalmi leírások). Kívánt esetben a kiindulási vegyületeket in situ is előállíthatjuk, tehát izolálás nélkül, közvetlenül a reakciókeverékben továbbreagáltatva alkalmazzuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös előállítási módjánál funkcionális származékokból szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel nyerjük azokat. Előnyös kiindulási vegyületek a szolvolízishez vagy hidrogenolízishez azok a vegyületek, amelyek egy vagy több amino- és/vagy hidroxilcsoportjukon védőcsoportot tartalmaznak, előnyösen olyanokat, amelyek a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén aminovédőcsoportot hordoznak. Ezeket a vegyületeket a (III) általános képlettel írjuk le: X-Z-NH-CH(CH2R1)-CH(NHQ)-CH2-CO-E-G-Y (III) amelyben Q jelentése aminovédőcsoport. Előnyös kiindulási vegyületek továbbá, amelyek a hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén hidroxilvédőcsoportot hordoznak. A kiindulási vegyületben több, azonos vagy különböző amino- és/vagy hidroxilvédőcsoport is jelen lehet. Amennyiben a védőcsoportok különbözőek, azokat szelektív módon is lehasíthatjuk. Az „aminovédőcsoport” megnevezés ismert és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy az aminocsoportot valamely kémiai reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
