200476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok előállítására
1 HU 200476 B 2 előállítására használjuk. A terméket HPLC módszerrel kvantitatív módon meghatározzuk, és a kitermelést számítjuk. Az eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze. Példa Fenol Kitermelés Tisztaság Kitermelés (g) (%) (%) 8. o-krezol 24,0 65,7 86,6 9. o-krezol 23,4 70,8 91,0 10. o-klór-fenol 25,2 67,9 94,0 11. p-klór-fenol 22,8 70,6 88,4 12. o-metoxi-fenol 23,2 68,1 86,6 13. p-metoxi-fenol 20,7 80,5 91,5 14. 2,4-dimetil-fenol 24,4 67,8 90,6 15. m-krezol 21,5 72,4 85,4 16. példa 90 ml metilén-kloridban feloldunk 11,50 g (0,106 mól) m-krezolt. Az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 7,41 g (48,3 mmól) foszfor-oxikloridot. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 10,76 g (0,106 mól) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát, és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyhez 10 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 9,56 g (38,7 mmól) terc-butil-N-(indán-2-il)-glicinátot, majd hozzáadunk 3,78 g (37,3 mmól) trietil-amint. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. 270 ml metilén-kloridban feloldunk 9,0 g (32,2 mmól) N-[(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanint és 3,40 g (33,6 mmól) trietil-amint. A kapott oldathoz jeges hűtés közben, cseppenként hozzáadjuk a fenti reakcióelegyet. A kapott elegyet 10 'C alatti hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a 7. példa szerinti módon feldolgozzuk. Kitermelés 21,9 g, 82,7 %, tisztaság 61,8 %. 17. példa 250 ml etanolban feloldunk 30,0 g, a 4. példa szerinti módon kapott benzil-N-[N-[(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil]-N-(indán-2-il)-glicinátot (81,1 % tisztaság). Az oldathoz hozzáadunk 9,3 g 35 %-os sósavat és 5,0 g 50 %-os nedvességtartalmú, 5 %-os szénhordozós palládiumot. Az elegybe 30 °C-on, körülbelül 1 óra hosszat hidrogént vezetünk. A reakció befejezése után a katalizátort leszűrjük, és etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk, és az elegyet újra bepároljuk. A koncentrátumhoz 250 ml etil-acetátot adunk, és az elegyet 10 °C alá hűtjük. A kivált kristályt leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 21,9 g N-[N-[(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil]-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk (tisztaság 94,7 %, kitermelés 91,3 %). Az anyalúgban 3,0 % terméket határozunk meg. 18. példa 70 ml etil-acetátban feloldunk 19,4 g terc-butil-N-[N-[(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]- L- alanil]-N-(indán-2-il)-glicinátot (tisztaság 83,6 %). Az oldatba 10 "C alatti hőmérsékleten 17,5 g sósavgázt buborékoltatunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 70 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet 10 °C alatti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, etilacetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson megszáritjuk, így 14,7 g N-[N-[(S)-l-etoxi-karbonil- 3-fenilpropil]-L-alanil]-N-(indán-2-il)-glicin- hidrokloridot kapunk (tisztaság 96,0 %), kitermelés 91 %. A találmány szerinti eljárással ACE-gátló aktivitása következtében anti-hipertenzív hatású indán-származékok állíthatók elő biztonságosan és jó kitermeléssel, és a kapott köztitermékek egyszerű módon alakíthatók át antihipertenzív aktivitással rendelkező indán-származékokká. A találmány szerinti eljárás az indán-származékok ipari méretekben történő előállítására is megfelel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű, (S.S)-konfigurációjú indán-származékok és savaddíciós sóik előállítására - á képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (XIII) általános képletű difenil-foszfor-kloridát-származékot, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és egy (XII) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (XI) általános képletű vegyülettel bázis jelenlétében reagáltatunk, ahol R1 jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ismert módon hidrolízissel vagy hidrogenolízissel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R* jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén 2-fenil-etil- -csoportot és R4 helyén etilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XII) általános képletű vegyületként N-[(S)- 1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanint alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin vagy hidroklorid sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist egy sav jelenlétében hajtjuk végre. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízist egy sav jelenlétében hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
