200475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reningátló hatású peptidek és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200475 B 2 - a védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet- a képletben X, Z, W’-Y és R1 jelentése a megadott- savval savaddíciós sójává alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületeket, és az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat ismert módon előállíthatjuk, így például a következkő irodalmi helyeknek leírtaknak megfelelően: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg,-Thieme-Verlag, Stuttgart; továbbá 45 665, 77 028, 77 029, 81 783, 152 255. számú európai közzétételi iratok, amikor is a reakciókörülmények megegyeznek az adott átalakításhoz általánosan ismertekkel. Ezekben az esetekben alkalmazhatunk egyéb ismert, itt nem tárgyalt változatokat is. Ha szükséges, a kiindulási anyagokat in situ módon is előállíthatjuk úgy, hogy ezeket az anyagokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön az (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy védett származékaikból a védőcsoporttal lehasítjuk. Ez történhet szolvalízissel vagy hidrogenolízissel. A szolvolízishez, illetve hidrogenolízishez előnyösen kiindulási vegyületek azok, amelyek egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyén megfelelő védett amino- és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak, előnyösen olyanok, amelyek a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén egy amino-védőcsoportot tartalmaznak. Előnyösek továbbá azok a kiindulási anyagok, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmaznak. A kiindulási vegyületben több - azonos vagy eltérő - védő amino- és/vagy hidroxilcsoport lehet. Ha a jelenlévő védőcsoportok egymástól eltérnek, akkor ezeket sok esetben szelektíven lehasíthatjuk. Az „amino-védőcsoport” kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek megfelelőek, hogy egy aminocsoportot kémiai reakcióban védjenek (blokkoljanak), amelyek azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula egyéb helyein végbement. Ilyen csoportokra tipikus példa különösen a helyettesítetlen vagy helyettesített acil-, aril- aralkoxi-metil- vagy aralkilcsoportok (például benzil, 4-nitro-benzil, trifenil-metil-csoport). Mivel a kívánt reakció után (vagy reakciólépések után) az amino-védőcsoportokat eltávolítjuk, ezek fajtája és nagysága nem kritikus. Az „acilcsoport” kifejezés magában foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. Ilyen acilcsoportokra példaként megnevezzük az alkanoil-csoportot, így az acetil-, propionil-, butiril-csoportot; aralkanoil-csoportot, így a fenil-acetil-csoportot, aroil-csoportot, így a benzoil- vagy toluil-csoportot, aril-oxi-alkanoil-csoportot, alkoxi-karbonil-csoportot, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, BOC-, 2-jód-etoxi-karbonil-csoportot; aralkil-oxi-karbonil-csoportot, így a CBZ-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoportot. Előnyös amino-védőcsoport a CBZ-csoport. A „hidroxil-védőcsoport” kifejezés ugyancsak általánosan ismert, és azokra a csoportokra vonatkozik. amelyek megfelelőek, hogy egy hidroxilcsoportot kémiai reakcióban védjenek, azonban könnyen eltávolíthatók, miután a molekula egyéb helyein a kívánt vegyi reakció lezajlik. Ezekre a csoportokra tipikus példák a korábban említettt helyettesítetlen vagy helyettesített aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok. A hidroxil-védőcsoportok fajtája és nagysága nem kritikus, mivel ezeket a kívánt vegyi reakció vagy reakciók után eltávolítjuk. HidroxU-védőcsoportra példák a következők: benzil, p-nitro-benzoil, p-toluol-szulfonil és acetil-csoport, különösen előnyös a benzil és acetil-csoport A kiindulási anyagként alkalmazható (I) általános képletű vegyület védett származékait szokásos módon aminosav- és peptidszintézissel állítjuk elő, amely ismert standard művekben és szabadalmi bejelentésekben megtalálható. Az (I) általános képletű vegyületeknek védett származékaikból történő felszabadítása - az alkalmazott védőcsoport szerint - például erős savakkal, célszerűen ciklo-ecetsavval vagy perklórsavval, azonban egyéb erős szervetlen savakkal, így például sósavval vagy kénsavval, erős szerves karbonsavakkal, így például triklór-ecetsavval vagy szulfonsavval, így például benzol- vagy p-toluol-szulfonsavval történik. Pótlólagosan alkalmazhatunk közömbös oldószert, azonban ez nem feltétlenül szükséges. Közömbös oldószerként megfelelőek előnyösen a szerves, például karbonsavak, így például ecetsav, éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán, amid, így például dimetil-formamid (DMF), halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, továbbá alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol, valamint víz. Alkalmazhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyeit is. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben egyéb oldószer alkalmazása nélkül használjuk. A perklórsavat esetsavból és 70 %-os perklórsavból készített 9:1 arányú elegyként alkalmazzuk. A hasításnál a reakció hőmérséklete célszerűen 0-50 ’C, előnyösen 15-30 *C (szobahőmérséklet). A BOC-csoportot például előnyösen 40 %-os trifluor-ecetsav metilén-kloridban készített elegyével vagy 3—5 n sósav dioxánban készített elegyével 15—30 °C hőmérsékleten hasítjuk le. A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat (például CBZ) például katalizátor jelenlétében (például nemesfém katalizátor, így palládium, - célszerűen hordozóra -, így fémre felvitt palládium) jelenlétében hidrogénnel hasítjuk le. Oldószerként alkalmazhatjuk a már korábban felsorolt vegyületeket, különösen az alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, vagy amidokat, így DMF-t. A hidrogenolízist rendszerint 0-100 "C hőmérsékleten és 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 ’C hőmérsékleten, és 1-10 bar nyomáson végezzük. A CBZ csoportok hidrogenolízisét például 20-30 "C hőmérsékleten metanolban 5-10 %-os palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket karbonsavból (II) általános képletű vegyületek és aminokomponensekből [(III) általános képletű vegyület] közvetlen peptidszintézissel is előállíthatjuk. Karbonsav komponensként megfelelőek például a következő részformák: X-Z-OH, X-Z-NH-CHR1 -COOH, X-Z-NH-CHR'-CO-3S.4S-AHCP-OH, X-Z-NH-CHR1 -CO-3S.4S-AHCP-Ile-E-OH, aminokomponensként pedig a kö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
