200471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-18-metil-1,3,5(10),15-ösztratetraén-17-on-származékok előállítására
1 HU 200471 B 2 A találmány tárgya eljárás a 17a-etinil-17ß-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradien-3-on (gesztodén) szintézis új köztitermékeinek előállítására. A gesztodén egy nagy hatású gesztagén, amely például gesztagén alkotórészként alkalmazható fogamzásgátló készítményekben (25 46 062 számú NSZK-beli szabadalmi leírás). Több eljárást ismerünk már gesztodén előállítására. A A15-kettőskötés kialakítását azonban egy még nem kielégítően megoldott problémának tekinthetjük. A kémiai dehidráló eljárások kis kitermeléssel mennek végbe, mivel a 18-helyzetű metilcsoport a reakciót gátolja (24 39 082 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). A mikrobiológiai eljárásokkal végzett dehidrálás nagy szintézis költségeivel tűnik ki (24 56 068 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). A Tetrahedron 42 (1986) 2971-2977 cikkben szereplő eljárás szerint, ketonok dehidrálását enolacetátok allil-karbonátokkal, palládium katalizátor jelenlétében végzik. Azt találtuk, hogy a palládium katalizálta dehidrálás jól alkalmazható a A15-kettőskötés bevitelére. Az eljárás előnye, hogy a dehidrálás viszonylag enyhe körülmények között és az ismert eljárásokhoz hasonlítva nagyobb kitermeléssel megy végbe. A találmány tárgya eljárás a 17a-etinil-17ß-hidroxi-18-metil-4,5-ösztradién-3-on (gesztodén) szintézis köztitermékeinek, a (III) általános képletű vegyületeknek az előállítására, melyet az jellemez, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, melyben Rl jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése acetil-csoport, palládium katalizátor jelenlétében egy (ül) általános képletű vegyületté, ahol Rl jelentése az előbbiekben megadott, alakítunk át. Az előbbi meghatározás szerint a (II) és (III) általános képletű vegyietekben Rí jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, mimellett előnyösen metil- és etilcsoport. Ezt a helyettesítőt a találmány szerinti eljárás nem érinti. A szakember számára ismert, hogy a 3. helyzetű etil- ill. propilcsoport esetében ugyanolyan eredményesen folytatható le a reakció, mint a (IÜ) képletű metil-éterrel. A megfelelő (II) általános képletű enolacetát palládiummal katalizált reakcióját trialkil-szilil- vagy trialkil-ón-alkoxiddal és allil-karbonáttal jó kitermeléssel végezhetjük el. Oldószerekként nitrilek, különösen az acetonitril jönnek szóba. Egy előnyös kiviteli forma szerint az enolszármazékot acetonitrilben katalitikus mennyiségű palládium-acetáttal, valamint katalitikus mennyiségű tributil-ón-metoxiddal feleslegben lévő allil-metil-karbonát jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával hevítve kezeljük. 1-3 órás reakcióidő után a dehidrált terméket elválaszthatjuk és kromatográfiásan tisztítjuk. A (ül) általános képletű vegyületek gesztodénné való további feldolgozását az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A 17-ketont ennek megfelelően redukálják, például nátrium-bór-hidriddel cérium(III)-ionok jelenlétében; az aromás A-gyűrűt Birch eljárása szerint redukálják, a 17ß-alkoholt oxidálják, például mangán(IV)-oxiddal, a 17-ketont etiliezik és ezt követően az enolétert savasan hasítják. i A következő példák egy kiindulási anyag és egy célvegyület előállítását mutatják be. 1. példa 17-acetoxi-3-metoxi-l 8-metil-l 33(10), 16-ösztralétráén 30 g 3-metoxi-18-metil-l,3,5(10)-ösztratrién-17-ont [J. Org. Chem. 40, (1975) 681] 200 ml izopropenil-acetátban 1,5 g p-toluol-szulfonsavval 22 órán keresztül keverünk 120 "C-os fürdőhőmérsékleten. Ezután az elegyet ecetészterrel felhígítjuk, nátrium-karbonáttal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás után 27,6 g 17-acetoxi-3-metoxi-l 8-metil-l,3,5(10), 16- ösztratetraént kapunk, melynek op.-ja 105-106 ‘C. 2. példa 3-metoxi-18-metil-l 33(10), 15-ösztratetraén-l 7- -on 3,4 g 17-acetoxi-3-metoxi-18-metil-l,3,5(10), 16- -ösztratetraént 50 ml acetonitrilben hevítünk 2,3 ml allil-metil-karbonáttal, 220 mg palládium-acetáttal és 580 ml tributil-ón-metoxiddal 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, diklór-metánnal extraháljuk és a kivonatot vákuumban bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után 2,1 g 3-metoxi-18-metil-l,3,5(10), 15- -ösztratetraén-17-ont nyerünk, melynek op.-ja 158— 160 °C. A cím szerinti vegyület kémiai neveként a „3- -metoxi-13ß-etil-l,3,5(10), 15-gonatetraén” kifejezés is alkalmazható. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás (III) általános képletű 3-alkoxi-18-metil-1,3,5(10), 15-ösztratetraén-17-onok előállítására - e képletben Rl jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 17- aciloxi-3-alkoxi-18-metil-l ,3,5( 10), 16-ösztratetraént - e képletben Rí jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport, és R2 jelentése acetil-csoport -, palládium katalizátor jelenlétében átalakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
