200465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-aminosavak, származékaik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200465 B 2 kiértékeltük a küszöbdózist. Ez az a legkisebb adag, amely képes a görcs jeleinek szignifikáns gátlására. Görcsgátló hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása epilepszia kezelésére. Erre a célra a javasolt napi dózis körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig teljed, amelyet osztott adagokban, naponta 2-4 alkalommal, az adagolási egység alakjában adagolunk, amely például 6-400 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz. Az adagolást tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformával is végezhetjük. A találmány szerinti vegyületek hatást fejtenek ki továbbá az ingerló hatású aminosav-rendszerekre is: főként kompetitiv antagonista hatást fejtenek ki az NMDA-receptorokra. Ez bizonyítható azzal, hogy gátló hatást fejtenek ki kétéltű állatok izolált gerinchúrjának NMDA-val kiváltott depolarizációjára [P. L. Herrling: Neuroscience 14, 417 (1985)]. A találmány szerinti vegyületek ezt a hatást már körülbelül 100 nM/liter-től körülbelül 300 |iM/liter-ig terjedő koncentrációban mutatják. A találmány szerinti vegyületek szelektív hatásúak: ez azzal igazolható, hogy a kviszkvaláttal kiváltott depolarizációt nem befolyásolják jelentősen, ha a fenti vizsgálati módszer során az NMDA-t kviszkvalinsavval helyettesítjük. Az NMDA-receptorokra gyakorolt antagonista hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása: i) olyan betegségek kezelésére, amelyek kórtana magába foglalja a kórosan magas GH-elválasztást, vagy azzal társul; így például a cukorbetegség (diabetes mellitus) és érbántalmak, valamint az akromegália kezelésére; és ii) olyan betegségek kezelésére, amelyek kóroktana kapcsolatban áll a kórosan magas LH-elválasztással: így például a prosztata-hipertrófia vagy a menstruáció elmaradása következtében fellépő tünetcsoport kezelésére. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 1 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű, találmány szerinti vegyület, amelyet 2—4 részre elosztva az adagolási egység alakjában - amely például körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk. NMDA-receptor-antagonista hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása szorongás, szkizofrénia, depresszió és a központi idegrendszer degeneratív betegségeinek - például a Huntington-, Alzheimer- vagy Parkinson-betegségeknek a kezelésére. E célokra a javasolt napi adag körülbelül 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő találmány szerinti vegyület, amelyet 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában - amely például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk. A találmány szerinti vegyületek továbbá védőhatást fejtenek ki patkány hippokampális neuronjainak hipoxiával kiváltott degenerálódásával szemben in vitro vizsgálatban, 1 pM-tól 3 nM-ig terjedő koncentrációkban [S. Rothman módszere, J. Neurosci. 4, 1884 (1984)]. Ennek alapján a vegyületek agyi hipoxiás/iszkémiás állapotok, például agyvérzés kezelésére alkalmazhatók. E célra javasolt napi adag körülbelül 10 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű, találmány szerinti vegyület, amelyet naponta 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában - amely például körülbelül 2 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk. A találmány szerinti vegyületek továbbá gátolják a plazma kortikoszteronszintjének a növekedését, amelyet egereken a társas együttélés feszültsége vált ki. E hatás a következő vizsgálati módszerrel mutatható ki. A kísérletet megelőző napon 5 hím egérből álló csoportot (40-50 g testsúlyú, OF-1 törzsű állatok, Sandoz, Bázel) átlátszó falakból épített 3. típusú makraion ketrecbe helyeztünk, amelyet rács osztott két térfélre. A következő napon minden egyes egérnek orálisan 0,3- 30 mg/kg mennyiségű, találmány szerinti vegyületet adagoltunk. Két órával később egy elkülönített hím egeret 15 percre a ketrec üres térfelére helyeztünk át, és két gyakorlott megfigyelő észlelte az egerek viselkedését (böködés, taszigálás és zörgés). Ezután a vizsgálati csoportbeli egerektől vérmintákat vettünk, és meghatároztuk a kortikoszteron-koncentrációkat a Pearson-Murphy-féle módosított módszerrel [J. Clin. Endocrinology 27, 973 (1967)]. A kísérletet 5 egérből álló kontrollcsoporton is elvégeztük, amelynek tagjait csak oldószerrel kezeltük. A plazma-kortikoszteronszint növekedésére kifejtett gátló hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása feszültséggel (stresszel) kapcsolatos pszichiátriai betegségek, például olyan betegségek kezelésére, ahol kívánatos a társasléttől való elkülönülés kezelése; ez a tünet számos pszichiátriai betegségben, például a szkizofrénia, depresszió, generalizált szorongás és kedélybetegségek esetében, így a szorongással kapcsolatosan fellépő elzárkózás vagy alkalmazkodási zavarok esetében is jelentkezik. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 3 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű, találmány szerinti vegyület, amelyet naponta 2—4 részre elosztva az adagolási egység alakjában - amely például körülbelül 0,75 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk. A találmány szerinti vegyületek bármilyen szokásos úton, különösen enterálisan, előnyösen orálisan - például tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatok. A feszültséggel kapcsolatos pszichiátriai kóros állapotok kezelésére előnyösen alkalmazható az a-amino-3-[5-(foszfono-metil)-(l,r-bifenil)-3-il]-propánsav. A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati szempontból alkalmas sóik formájában adagolhatjuk; e sók hatásossága nagyságrendileg azonos a szabad bázisok vagy a szabad savak hatékonyságával. A találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy sóját legalább egy, gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve tartalmazzák. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
