200465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-aminosavak, származékaik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200465 B 2 A racemátokat a szokásos módszerek alkalmazásával rezolválhatjuk az optikai antipódokra, például úgy, hogy egy bázisos végterméket optikailag aktív savval diasztereoizomer sókeverékké alakítunk, amelyet a komponenseire választunk szét. Eljárhatunk például úgy, hogy a bázisos végtermékből a d- vagy 1-tartarátokat, vagy a d- vagy l-di(0,0’-toluoil)-tartarátokat vagy a d- vagy 1-kámforszulfonátokat képezzük, és ezeket például ftakcionált kristályosítással rezolváljuk. A kiinduló anyagként alkalmazón (VI) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - amelyben W jelentése a fentiekben meghatározott - egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Rg és R9 jelentése a fentiekben meghatározott E reakciót a szokásos módon játszathatjuk le. A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet ahol m, n, R és U jelentése a fentiekben meghatározott, egy (XI) általános képletű vegyülettel vagy egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Rö és R7 jelentése a fentiekben meghatározott. E reakciót a szokásos módon végezhetjük. Ha a kiinduló anyagokat részletesen nem írjuk le, akkor ezek vagy ismert vegyületek előállításához hasonlóan vagy az alábbiakban leírt eljárások segítségével állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem-korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg; ezek az értékek, valamint az [(X]d1 * * * * * * * * * * * * * * * * * * 20 és [ct]36520 értékek nem korrigáltak. 1. példa (±}-o.-Arnino-3-[4’ -klór-5-(fos:fono-metil)-(1,1--bifenil)-3-il]-propánsav előállítása Glicinnitrilből és benzofenonból előállított 3,7 g ketimin, 350 mg benzil-tributil-ammónium-klorid 1,6 g nátrium-hidroxid, 3,2 ml víz és 32 ml toluol keverékéhez 0 °C hőmérsékleten, 90 perc alatt, keverés közben 4,9 g [3-(bróm-metil)-5-(4’-klór-fenil)-fenilj-metil-foszfonsav-dietil-észtert csepegtetünk, majd a keverést szobahőmérsékleten 24 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és dildór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. A főterméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml 7 n sósavoldattal 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet toluol és éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot tetrahidrofurán és víz keverékében feloldjuk, propilén-oxiddal kezeljük, és utána vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot forró metanollal keverve a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 282-285 "C (bomlás közben). A kiinduló anyagként alkalmazott [3-(bróm-metil)-5-(4’-klór-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 5,9 g 3,5-bisz(bróm-metil)-4’-klór-l,r-bifenil), 3,3 ml trietil-foszfit és 60 ml xilo! elegyét 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot 120 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz etil-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva sárga, olajszerű termékként kapjuk a kívánt kiinduló anyagot 2. példa (±)-a-Amino-3-(3-foszfono-metil)-fenil-propánsav előállítása E vegyületet az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő, op.: 271-275 'C (bomlás közben). 3. példa (±)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-{1,1 ’-bifenil)-3- -il]-propánsav előállítása Glicinnitrilből és benzofenonból előállított 3,7 g ketimin, 350 mg benzil-tributil-ammónium-klorid, 1,6 g nátrium-hidroxid, 3,2 ml víz és 32 ml toluol keverékéhez 0 °C-on, 90 perc alatt 4,5 g [(3-bróm-metil-5-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav-dietil-észtert csepegtetünk keverés közben, majd a keverést szobahőmérsékleten 24 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 500 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. A főterméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml 7 n sósavoldattal 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet toluol és éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk, és a vizes fázist vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot tetrahidrofurán és víz keverékében oldjuk, propilén-oxiddal kezeljük, és vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot forró metanollal keverve kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 260-263 “C (bomlás közben). A kiinduló anyagként alkalmazott [(3-bróm-metil-5-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 11,2 g 3,5-bisz(bióm-metil)-(l,r-bifenil), 6,5 ml trietil-foszfit és 110 ml xilol keverékét visszafolyató hűtő alatt, keverés közben 90 percig forraljuk, s utána bepároljuk. A maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva sárga, olajszerű termék alakjában kapjuk a kívánt vegyületet. 4. példa (±)-a-Amino-3-(5-oktil-oxi-3-foszfono-metil)-fenil-propánsav előállítása Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban kiinduló anyagként (3-bróm-metil-5-oktil-oxi-fenil)-metil-foszfonsav-dietil-észtert alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 243-246 'C (bomlás közben). 5. példa (±)-a-Amino-3-[5-(dietoxi-fos:finil-metil)-( 1,1’ -bif enil)-3-il]-propánsav-etil-észter előállítása Glicin-etil-észterből és benzofenonból előállított 5,0 g ketimin, 6,7 g [(3-bróm-metil-5-fenil)-fenil]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
