200464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-kinolin-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 200464 B 2 A találmány új (I) általános képlett! (6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-bórsav)-anhídridekre és azok előállítására vonatkozik. Az 1 -hely ettesített-6,7,8-trifIuor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak (2 057 440 számú angol, 887 574 számú belga, 106 489 és 15 049 számú európai, a 3 433 924 számú német szövetségi köztársaságbeli, 60 006 684 számú japán, 61 085 381 számú japán, 80 187 számú portugál, 80 187 számú portugál szabadalmi leírások) számos antibakteriális hatású 7-helyettesített-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (J. Med. Chem. 1986, (29), 445, Drugs Fut. 1984 (9), 246, 23rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1983, Abstr. 658, 7th Int. Symp. Fut. Trends Chemother. 1986, 80) intermedieijei. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületeket alkalmazva kiindulási anyagként az 1- -(adott esetben halogénatommal helyettesített)etil-6,8- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-helyettesített-kinolin-3- -karbonsav-származékok (887 574 számú belga, 2 057 444 számú angol, 537 813 számú ausztrál, 106 489 számú európai szabadalmi leírások) az ismerteknél előnyösebb módon állíthatók elő. A 887 574 sz. belga szabadalmi leírás szerinti eljáráshoz képest a kitermelés nő, a reakcióidő csökken. Az (I) általános képlett! vegyületeket (melyben R jelentése halogénatom, 2-5 szénatomszámú, alkanoil-oxi-csoport, R1, R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, így hidrogén vagy halogénatom), a (II) általános képlett! kinol in-származék (mely képletben R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) és a (III) képletú fluorobórsav, vagy a (IV) általános képlett! trihalogénborát (mely képletben X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom), vagy az (V) általános képletú triaciloxiborát-származék (mely képletben R5 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport) reagáltatásával állítjuk elő. (IV) általános képletú vegyületként bórtrifluoridot, bóttribromidot, bórtrikloridot, vagy ezek komplexeit, vagy vizes oldatait alkalmazhatjuk. Előnyösen alkalmazhatjuk az éterekkel és alkoholokkal képzett komplexeket, így bórtrifluorid tetrahidrofuránnal, dietil-éterrel, metanollal, propanollal képzett komplexeit. Kívánt esetben alkalmazhatjuk a bórtrihalogenid alifás szénhidrogénekkel, például hexánnal, halogénezett szénhidrogénekkel, így diklór-metánnal vagy karbonsavakkal, így esetsavval, trifluorecetsavval, propionsavval képzett oldatait. A (ül) képletú fluorobórsavat, a (IV) általános képletú bórtrihalogenidet, vagy az (V) általános képletú vegyületet 1-50 mól arányban, előnyösen 1-5 mól arányban alkalmazhatjuk a (II) általános képletú vegyületekkel történő reakcióknál. Kívánt esetben azonban ettől eltérő mólarányt is választhatunk. A reakciókat, kívánt esetben oldószer jelenlétében is végezhetjük. Oldószerként vizet, ketont, például acetont, metil-etil-ketont, szénhidrogéneket, például hexánt, benzolt, toluolt, étereket, így dietil-éteit, dioxánt, tetrahidrofuránt, szerves savakat, ecetsavat, propionsavat, trifluor-ecetsavat alkalmazhatunk. A reakciókat kívánt esetben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet emelésével rövidebb reakcióidő alkalmazására nyílik lehetőség. Az egyes re2 akciókat előnyösen szobahőmérséklet és 150 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A választott reakcióhőmérséklet függ az adott oldószertől is. A képződött (I) általános képletú vegyületek spontán, vagy hűtésre kiválnak a reakcióelegyből, így például szűréssel eltávolíthatóak. A (II) általános képletú vegyületek ismertek az irodalomból, vagy ezekkel analóg módon kereskedelemben kapható intermedierekből állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. PÉLDÁK 1. példa 3,0 g Etil-(l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo— 3-kinolin-karboxilát)-ot 15 ml 50 vegyesszázalékos hidrogénfluorobórsav vizes oldatában 2,5 órán át 80-90 °C között kevertetjük. Az éles oldatból fél óra elteltével megindul a kristálykiválás. A reakcióidő lejártával sűrű szuszpenziót kapunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hútjük, majd hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel és kevés metanollal mossuk. Szárítás után 3,1 g [(l-etil-6,7,8-trilfuor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-S-karboxiláto-O^.Críj-dilfuoro-bórj-vegyületet kapunk, amely 289 °C-on bomlik. Elemanalízis a C12H7BF5NO3 képlet alapján: számított: C=45,18 %, H=2,21 %, N=4,40%, talált: C=45,26 %, H=2,18%, N=4,32 %. 2. példa 0,93 g Bórsav és 6,9 g propionsav-anhidrid elegyét 30 percig 95-100 °C-on kevertetjük. 3,0 g Etil-(1- etil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbox ilát)-ot 12 ml propionsavban melegen feloldunk és a fenti oldathoz adagoljuk, anélkül, hogy a reakcióelegy melegítését megszakítanánk. A kapott vörös színű oldatot 110 'C-on 5 órán át kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hútjük és 150 ml vizet adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszútjük, vízzel és kevés metanollal mossuk. Szárítás után 4,1 g [(l-etil-6,7,8- -trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxiláto-03, Crí)-dipropionáto-bór]-vegyületet kapunk, amely 195- 196 °C-on bomlik. Elemanalízis a C18H17BF3NO7 képlet alapján: számított: C=50,61 %, H=4,01 %, N=3,29%, talált: C=50,72 %, H=4,ll%, N=3,31%. 3. példa 1,85 g Bórsav és 20 mg cink-klorid keverékéhez 10 ml ecetsavanhidridet adunk, és a szuszpenziót, amelyben az oldódás azonnal megindul, kevertetjük. A reakcióelegy hőmérséklete 80 ’C-ra emelkedik, majd csökkenni kezd. További 1 órán át 110 *C-on kevertetjük az elegyet, majd 6,0 g etil-(l-etil-6,7,8- -trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kaiboxilát) 20 ml 96 %-os ecetsavval készült meleg oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 110 'C-on kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hútjük, és 150 ml vizet hozzáadva a kapott szuszpenziót 3 órán át kevertetjük hűtés mellett. A kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel és kevés metanollal mossuk. Szárítás után 7,7 g (l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
