200462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált, áthidalt diaza-biciklo-kinolon-karbonsavak előállítására
1 HU 200462 B 2 7. példa l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l,4-diazabiciklo[3.2.2.] non-4-il)-4-oxo-3-kinol in-karbonsav (Y=etil; A=CH; R2= (e); n=2> 76 mg (0,302 mmól) l-etil-6,7-difluor-4-oxo-l,4- -dihidro-3-karbonsav és 95 mg (0,745 mmól) 1,4- -diazabiciklo[3.2.2.]nonán 3 ml száraz pirídinben készült, kevert szuszpenzióját, nitrogén atmoszférában, 18 óráig 90 *C-ra melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot 2x50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot többször dietiléterrel eldolgozzuk és leszűrjük. 27 mg (25 % termelés) halványsárga, szilárd terméket kapunk. O.p.: 223-225 °C. 8. példa l-Etil-6-ßuor-l ,4-dihidro-7 -(9-metil-3,9-diazabiciklo[4.2.1.]non-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=etil; A=CH; R2= (a); n-m=2; Q=metil) 578 mg (2,28 mmól) l-etil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 20 ml száraz pirídinben készült szuszpenziójához, nitrogén atmoszférában 800 mg (5,71 mmól) 9-metil-3,9-diazabiciklo[4.2.1.]nonánt adunk. A reakcióelegyet három óráig 90 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot 3x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot 2x150 ml 1 n sósavval mossuk. A vizes extraktumot 1x300 ml kloroformmal mossuk, majd pH értékét 6 n nátriumhidroxid segítségével 6,8 értékre állítjuk be. A vizes oldatot 3x200 ml kloroformmal extraháljuk. A végső kloroformos extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Halványsárga szilárd maradékot kapunk, amelyet dietiléter/etilacetát, 1:1 térfogatarányú elegyével mosunk, és 453 mg (53 % termelés), halványsárga szilárd terméket kapunk. O.p.: 187-188 'C. 9. példa 1 -Etil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-7-( 1,4-diazabiciklo [3.2.2.]non-4-Ú)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=etil; A=CF; R2= (d); n=2; p=l; Q=H) A. 3-oxo-l,4-diazabiciklo[3.2.2.]nonán 200 mg (1,24 mmól) Kinuklidon.HCl-t oldunk 500 ml tömény kénsavban, majd igen nagy, jegesvizes fürdő segítségével 0-5 °C-ra hűtjük. 2 óra alatt, kis részletekben 200 g (3,07 mól) nátriumazidot (NaN3) adunk az oldathoz. A kapott elegyet 4 óráig 0 ‘C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután óvatosan és lassan egy liter vízzel hígítjuk, majd 900 g (22,5 mól) 1,5 1 vízben oldott nátriumhidroxiddal megbontjuk. A megbontás után a reakcióelegy pH értéke körülbelül 13,5. A keletkezett nátriumszulfátot leszűrjük és két liter kloroformmal mossuk. A vizes felúszót 3x2 1 kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 94,9 g szilárd maradékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfia (2 kg SÍO2; 9:1 kloroform-metanol) segítségével tisztítunk. 13,59 g kívánt fehér kristályos terméket kapunk, 7,8 % termelés. O.p.: 210-211 *C. Emellett 42,9 g mellékterméket is izolálunk fehér, lapformájú, kristályos formában. Szerkezete 2-(3,4- -dehidro-piperidin-l-il)-acetamid, o.p.: 121-122 'C, termelés 24,7 %. B. 1,4-diazabiciklo[32.2.]nonán 2,0 g (51,4 mmól) lítium-alumínium-hidrid (Li- AIH4) és 250 ml száraz tetrahidrofurán kevert elegyéhez, szobahőmérsékleten, óvatosan, szilárd porként, egy részletben 3,6 g (25,7 mmól) 3-oxo-l,4- -diazabiciklon[3.2.2.]nonánt adunk. A kapott elegyet 20 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2,5 ml víz lassú hozzáadásával megbontjuk. A sókat leszűrjük és többször (összesen 1 liter) dietiléterrel mossuk. A mosófolyadékot és a felúszó oldatot egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 2,09 g halványsárga, olajos terméket (64,5 %) kapunk. NMR(‘3C, 63MHz, CdCb): 59,11, 47,97, 46,67, 43,67, 29,43. C. 271 mg (1,0 mmól) 6,7,8-trifluor-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin karbonsavat oldunk 5 ml piridinben és 90 °C-ra melegítjük. A kapott elegyhez 315 mg (2,5 mmól) 1,4-diazabiciklo[3.2.2.]nonánt adunk, majd 2,5 óráig 90 ’C-ra melegítjük. A kapott oldatot 10 'C-ra hűtjük, és a kiváló csapadékot leszűrjük. Többször etilacetáttal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 103 mg (27 %) kívánt krémszínű, szilárd terméket kapunk, o.p.: 261-263 'C. 10. példa l-(2-Fluor-etil)-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(l ,4-diazabiciklo[3.2.2.]non-4-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=2-fluor-etil; A=CH; R2= (d); n=2; p=l; Q=H) A 9. példa eljárása szerint 6,7-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és 1,4- -diazabiciklo[3.2.2.]nonánt reagáltatunk egymással és a kívánt terméket állítjuk elő. Termelés 50,1 %, o.p.: 256-258 °C. 11. példa l-Vmil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(l ,4-diazabiciklo [3.2.2 .]non-4-il)-4 -oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=vinil; A=CH; R2= (d); n=2; p=l; Q=H) A 9. példa eljárása szerint 6,7-difluor-l-vinil-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és 1,4-diazabiciklo[3.2.2.]nonánt reagáltatunk egymással és a kívánt terméket állítjuk elő. Termelés: 49,6 %, o.p.: 255-257 'C. 12. példa l-(4-Fluor-fenil)-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(l ,4-diazabiciklo[3.2.2.]non-4-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=4-fluor-fenil; A=CH; R2= (d); n=2; p=l; Q=H) A 9. példa eljárása szerint 6,7-difluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és 1,4- -diazabiciklo[3.2.2.]nonánt reagáltatunk egymással és a kívánt, címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 68 %, o.p.: 320 'C. NMR(CDÜ3 és DMSO-dó, 250 MHz): 8,60 (1H, s) ; 7,98 (1H, d, J=13 Hz); 7,54 (2H, m); 7,41 (2H, m); 6,28 (1H, d, J=7 Hz); 3,99 (1H, m); 3,26 (2H, t) ; 2,9-3,15 (6H, m); 1,95-2,10 (2H, m); 1,75-1,50 (2H, m). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
