200461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(N-hidroxi-alkoxi)-purin-származékot és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200461 B 2 végrehajtására, amikor olyan (I) általános képlett! vegyületet kapunk, amelynek mindegyik hidroxilcsoportja dezacilezve van. Ha egy di- vagy triacil-származékot gyenge bázissal, például kálium-karbonáttal reagáltatunk, akkor részlegesen dezacilezés megy végbe és olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amely csak egy acilcsoportot tartalmaz. Szakember számára érthető, hogy az R4 helyettesítőn belüli átalakítások, a védőcsoportok lehasítása és a származékok képzése bármely kívánatos vagy szükséges sorrendben hajtható végre. A (II) általános képlett! kiindulási vegyületek az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A reakcióvázlatban Alk jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. A reakcióvázlat szerinti módszereket részletesen későbbiekben az 1. és 6. referenciapéldában ismertetjük. A (EQ) általános képletű vegyületek ismertek vagy a szerkezetileg hasonló ismert vegyületek előállítására ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő. A (II) és az (V) általános képletű köztitermékek új vegyületek. A (IV) általános képletű köztitermékek - kivéve azokat, amelyeknél két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó két hidroxilcsoportot kémiai kötés helyettesít - is újak. Miként említettük, a találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy további előnyös eljárással is, melynek lényege az, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N-védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’jelentése a korábban megadott(i) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén hidrolizálunk, (ii) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén nemesfém-katalizátor jelenlétében katalitikus redukciónak vetünk alá; (iii) R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén ammóniával reagáltatunk, vagy azid-származékká alakítunk, majd redukálunk, vagy (iv) R4 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén 1-4 szénatomot tartalmazó alkoholátionnal reagáltatunk, és ezután kívánt esetben Rí’ helyettesítőt Rl helyttesítővé, R2’ helyettesítőt R2 helyettesítővé és R3’ helyettesítőt R3 helyettesítővé alakítjuk a védőcsoportok önmagában ismert módon való lehasítása útján, az Ró helyén álló N-védőcsoportot lehasítjuk és így Ró helyettesítőt hidrogénatommá alakítjuk és/vagy korábban említett acil- származékot képzünk. A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő, R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület klórozás útján vagy pedig előnyösebben úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése formilcsoport - valamely, a korábbiakban definiált (IV) általános képleű vegyülenel reagáltatunk, majd egy így kapott (VIII) általános képletűvegyületet - a képletben Ró jelentése az itt megadott - ciklizálunk egy alkalmas ciklizáló kondenzálószerrel, például dietoxi-metil-acetáttal vagy ortohangyasav-trietilészterrel, vagy pedig megömlesztés útján. Ezeknek a rekacióknak az alkalmas körülményeit a későbbiekben a 2-5. referenciapéldákban ismertetjük. Az Ró helyén formilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek az Ró helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (VII) általános képletű vegyületből állíthatók elő habgyasav és ecetsavanhidrid elegyével végzett reagáltatás útján. Az Ró helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület, azaz a 2,5-diamino-4,6- diklór-pirimidin ismert vegyület, melyet Temple, Jr. C. Smith,B.H. és Montgomery, J.A. ismertetnek a J. Org. Chem., 40(21), 3141 (1985) szakirodalmi helyen. A (VI) általános képletű vegyületek új vegyületek. Szakember számára érthető továbbá, hogy a találmány kiteljed az (I) általános képletű vegyületek előállításának olyan eljárására is, amelyek során valamely, Rl, R2 és/vagy R3 helyettesítőkben bármely hidroxilcsoportot védett formában tartalmazó (I) általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolítjuk. Miként korábban már ismertettük, a védőcsoportok eltávolításának előnyös módszere a benzilcsoportok esetén a hidrogénezés (ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő), a 4-metoxi- benzilcsoportok esetén a DDQ-val végzett kezelés, a terc-butil- dimetil-szililcsoport eltávolítása és - ha a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó hidroxilcsoportokat kémiai kötés helyettesíti - az oxidálás (ha megfelelően alkalmas). Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antivirális hatásúak, így felhasználhatók vírusok, különösen a herpeszvírusok (például 1. típusú herpesz simplex, 2. típusú herpesz simplex), varicella zoster vírusok, lentivírusok (például visna vírus) és humán immunelégtelenségi vírus okozta fertőzések kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket antivirális hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk, az e célra szokásosan használt gyógyszergyártási hordozó és/vagy segédanyagokkal kombinációban. Embereknek orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmény szirup, tabletta vagy kapszula formájú lehet. Ha a készítmény tabletta formájú, bármely e célra alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag, pédául magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, glükóz, rizsliszt, búzaliszt és kréta használható. A kompozíció lehet továbbá emészthető kapszula, például zselatinkapszula formájában, illetve szirup, oldat vagy szuszpenzió formájában. Az alkalmas folyékony halmazállapotú gyógyszergyártási hordozóanyagok közé tartozik az etanol, glicerint, fiziológiás sóoldat és a víz, amelyekhez szirup előállítása céljából ízesítővagy színezőanyagokat adhatunk. Előállíthatunk injektálásra alakalmas oldatokat steril folyékony hordozóanyaggal is. A készítményeket elkészíthetjük a bőr vagy a szemek helyi kezelésére alkalmas készítményekként is. A bőr kezelésére alkalmas készítmény krém, lotiton vagy kenőcs formájú lehet. Ezeket a készítményeket szokásos módon, így például a gyógyászati készítményeknek és kozmetikumok előállítását ismertető szakkönyvek, például a Leonard Hill Books kiadó által kiadott „Harry’s Cosmeticology” vagy a nagy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
