200461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(N-hidroxi-alkoxi)-purin-származékot és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200461 B 2 A találmány tárgya eljárás új, antivirális hatású vegyületek, illetve ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az EP-A-141927 sz. közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésből ismeretesek antivirális hatású guanin-származékok, éspedig a 9-[(2-hidroxi-etoxi)metilj-guanin (Acyclovir), 8-(l,3- dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin (DHPG) és a 9-(4-hidroxi-3- hidroxi-metil-but-1 -il)-guanin. Felismertük, hogy az említett vegyületektől szerkezetileg egyértelműen eltérő szerkezetű, új (I) általános képletű guanin- származékok - a képletben Rt jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy - ha Rt jelentése hidrogénatom - hidroxil- vagy hidroxi-metilcsoport is lehet, R3 jelentése hidroxi-metilcsoport vagy - ha Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent - CH(0H)CH20H csoport is lehet R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, aminovagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport és Rl, R2 és/vagy R3 jelentésében bármely hidroxilcsoport 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi vagy benzoil-oxi csoport formájában lehet - értékes antivirális hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek a következő csoportokba sorolhatók: (a) Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot és R3 hidroxi-metilcsoportot jelent, és a korábbiakban definiált származékaik; (b) Rí hidrogénatomot, míg R2 és R3 egyaránt hidroxi-metilcsoportot jelent, és a korábbiakban definiált származékaik; (c) Rí hidrogénatomot, R2 hidroxilcsoportot és R3 hidroxi-metilcsoportot jelent, és a korábbiakban definiált származékaik; (d) Rí hidroxi-metilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R3 hidroxi-metilcsoportot jelent, és a korábbiakban defeniált származékaik; és (e) Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot és R3 - CH(0H)CH20H általános képletű csoportot jelent, és a korábbiakban definiált származékaik. R5 jelentésére példaként említjük a metil-, etil-, n- propil- és izopropilcsoportot. Ügy véljük, hogy az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen a korábban (a) és (b) csoportként említettek, és hogy R4 jelentése előnyösen hidroxilcsoport vagy hidrogénatom. Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy része legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaz és így egynél több sztereoizomer formájában lehet. A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük ezeket a formákat különkülön és ezek elegyeit, beleértve a racemátokat is. Az izomereket egymástól hagyományos módon kromatográfiás módszerekkel vagy egy rezolválószert használva választhatjuk szét. Alternatív módon az egyes izomereket előállíthatjuk aszimmetrikus szintézisben, királis köztitermékeket használva. Szakember számára az is érthető továbbá, hogy ha R4 hidroxilcsoportot jelent az (I) általános képletben, akkor a megfelelő vegyületek az (IA) általános képletű előnyös tautomer formában lehetnek. Az (1) általános képletű vegyületek és akálifémsóik szolvátokat, például hidrátokat képezhetnek, és ezekre is kiterjed a találmány oltalmi köre, valahányszor az (I) általános képletű vegyületeket említjük. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy a) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben L jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport mint kilépőcsoport vagy aminocsoport, Y jelentése védőcsoport, továbbá Ri’, R2’ és R3’ jelentése megfelel Rí, R2 és R3 jelentésének, illetve védett hidroxilcsoportot tartalmazó Ri, R2 és/vagy R3 csoportot jelentenek - ciklizálunk, vagy b) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Rt’, R2’ és R3 jelentése az a) eljárásnál megadott - savas közegben hidrolizálunk, vagy c) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) áltlaános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Ri\ R2’ és R3’ jelentése az a) eljárásnál megadott - katalitikusán redukálunk nemesfém katalizátor jelenlétében, vagy d) R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Rt’, R2’ és R3’ jelentése az a) eljárásnál megadott - ammóniával reagáltatunk, vagy azid- származékká alakítunk, majd redukálunk, e) R4 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános kéletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Ri\ R2’ és R3 jelentése az a) eljárásnál megadott - 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol alkálifémsójával reagáltatunk, f) valamely (I) általános képletű vegyületről, ahol Ri’, R2’ és R3’jelentésében a hidroxilcsoport ismert módon hidroxi-védőcsoporttal védett, a védőcsoportot lehasítjuk, és adott esetben az Y és Ró védőcsoportokat lehasítjuk, és a kívánt esetben Ri, R2 és/vagy R3 jelentésében a hidroxilcsoporton 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxi-származékot állítunk elő. Ha L jelentése kéntartalmú kilépőcsoport, akkor a ciklizálást ammónia jelenlétében közömbös oldószerben, például dímetil- formamidban, vagy pedig még előnyösebben bázikus körülmények között 7 mólos nátrium-hidroxid-oldat és dimetil-szulfoxid elegyében hajtjuk végre, 80-150 °C, előnyösen 100-120 °C hőmérsékeleten. L jelentése célszerűen alkil-tiocsoport, például metil-tio, etil- tio-, n-propil-tio- vagy izopropil-tiocsoport. Előnyösen L jelentése metil-tiocsoport. Ha L jelentése aminocsoport, a ciklizálást előnyösen enyhébb bázikus körülmények között, például 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
