200460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált benzamidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200460 B 10 szuszpenzióként tartalmazhatják. Az oldatok elsősorban vizes oldatok lehetnek, amelyek a hatóanyag valamely oldható sóját vagy más származékát tartalmazzák, esetleg például szacharózzal együtt, szirupot képezve. A szuszpenziók összetevői mindenekelőtt egy a találmány szerinti eljárással előállított, nem oldódó vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, viz, valamint szuszpendálószer, esetleg valamilyen izjavító anyag. A parenterálisan alkalmazható injekció formájában kiszerelt készítmény valamilyen oldható sóból készülhet, amely lehet liofilizált vagy nem liofilizált, és amelyet vízben vagy más, parenterális injekció készítéséhez alkalmas folyadékban oldhatunk fel. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokból, szokásos körülmények között a napi hatékony dózisok 0,1 és 100 mg közötti tartományba esnek. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat ezenkívül összekeverhetjük különböző savszekréciót gátló, vagy fekély ellenes szerekkel, kivéve, ha azok antikolinerg tulajdonságúak, és ilyen módon orális vagy megfelelő esetben parenterális kezelésre alkalmas készítményeket állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. 1. példa 3,2 g (0,0134 mól) 4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzoesav 15 ml piridinnel készült oldatához 2,5 g (0,0125 mól) 3-amino-kinuklidin-dihidroklorid és 0,5 g (0,0125 mól) nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az így kapott oldathoz adunk 3,1 g (0,0146 mól) NjN’-diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 3,1 g (0,0146 mól) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez, és folytatjuk a keverést újabb 24 órán át, majd az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban, 30 és 45 °C közötti hőmérsékleten ledesztilláljuk. A visszamaradó Bzilárd terméket vízben felvesszük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a kivált kristályokat szűrjük és szárítjuk. Az így kapott N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid tömege 4,1 g, acetonitrilből átkristályosítva az olvadáspontja 183- -185 °C. 2. példa 2,8 g (0,0113 mól) 4-amino-5-klór-2-(2- -metoxi-etoxi)-benzoesavat feloldunk 125 ml metilén-dikloridban, és keverés közben, -5 és -10 °C közötti hőmérsékleten, egymás után beadagolunk 1,6 ml (0,0113 mól) trietil-amint és 1,15 ml (0,0113 mól) etil-(klór-formiát)-ot. Az elegyet 2 órán át változatlan hőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd hozzáadunk 1,6 g (0,0113 mól) 3ß-amino-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/-oktánt 100 ml metilén-dikloridban oldva. Folytatjuk a keverést -5 és -10 °C közötti hőmérsékleten még egy óra hosszat, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet, mossuk vízzel, nátrium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel, végül nátrium-szulfáton megszárítjuk é6 vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat feloldjuk etanolban és sztöchiometrikus mennyiségű fumársavat adunk hozzá. Az oldatot forrásig melegítjük, izopropil-alkohollal meghigítjuk és lehűtjük, aminek eredményér képpen 1,1 g, 211-213 °C-on bomlás közben olvadó, N-(8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3ß-il)-4-amino-5-klór-2-(2-metoxi-etoxi)-benzamid-fumarát kristályosodik ki. 3. példa 2,3 g (0,007 mól) N-(8-azabiciklo/3.2.1- -okt-3ß-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5- -klór-benzamid, 1,3 g (0,0077 mól) (1,3 dioxolan-2-il)-metil-bromid-l,0 g (0,007 mól) kálium-karbonát és 100 ml acetonitril elegyét 48 óra hosszáig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd további 0,5 g (0,003 mól) (1,3-dioxolan-2-il)-metil-bromidot adunk hozzá. Folytatjuk a forralást újabb 48 órán át, majd ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben felvéve, metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszáritjuk nátrium-szulfáton, aktiv szénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. Az így visszamaradó nyerstermék N-{[8-(l,3-dioxolan-2-il)-metil]-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3ß-il}-4- -amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid, amelynek tömege 2,2 g. Szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás eljárással tisztítjuk a terméket, eluensként metanol és ammónium-hidroxid 100:1,5 arányú elegyét használva. A tisztított termék olvadáspontja 125-127 °C. 4. példa 6,75 g (0,02 mól) N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-(acetil-amino)-2-hidroxi-5-klórbenzamid (hidrokloridjának olvadáspontja 315-317 °C, bomlás közben), 2,76 g (0,02 mól) kálium-karbonát, 3,54 g (0,024 mól) 91,5%-os ciklopropil-metil-bromid és 40 ml izobutil-metil-keton elegyét, amely egy szuszpenzió, 48 órán át, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Lehűtve a reakcióelegyet mossuk vízzel, 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd megint vízzel, és a szerves fázist előbb nátrium-szulfáton megszárítjuk, végül aktivált szénnel derítjük. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 6,6 g N-(l-aza-biciklo/2.2.2/okt-3-il)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
