200460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált benzamidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200460 B A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új N-szubsztituált benzamidok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészitroények előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport; R2 jelentése halogénatom, előnyösen klór-, vagy brómatom; R3 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatomot, fenilcsoportot, vagy tetrahidrofuril- vagy 1,3-dioxolanil-csoportot jelenthet, és n értéke 2 vagy 3 lehet; R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciklohexenil-, előnyösen 3-ciklohexenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil- vagy fenoxicsoport; m értéke 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám, azzal a megszorítással, hogy ha m értéke 0, akkor R4 jelentése csak 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy tetrahidrofuril-csoport lehet. Az N-szubsztituált benzamidok számos farmakológiai hatást mutatnak, amelyek legtöbbje összefüggésbe hozható azzal a ténynyel, hogy ezek a vegyületek antagonizálni képesek a dopamin centrális és perifériális hatásait, és/vagy fokozzák a gyomor-bél rendszer simaizomzatában található muszkarin receptorok környezetében az acetil-kolin felszabadulását. Ezen tulajdonságaik révén ilyen vegyületek hányáscsillapító szerként nyertek sikeres alkalmazást a klinikumban, és kiterjedten használják azokat a gyomor-bél rendszer különböző testi vagy pszichés eredetű, valamint orvosi beavatkozással öszszefüggő működési zavarainak kezelésére. A 099 789 Ai számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésből egy sor új benzamid vált ismertté, amelyek közül a legfontosabb az N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3- -il)-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzamid (INN, zakoprid) hatásos hányáscsillapitó. A már ismert hányáscsillapitó szerekkel ellentétben, mint amilyen például a metoklopramid [n-(2- -/dietil-amino/-etil)-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzamid], az említett szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek nem rendelkeznek antidopaminerg hatással, amely extrapiramidális tünetekkel és a kórosan megnövekedett prolaktin szintre visszavezethető mellékhatásokkal jár együtt. Mindazonáltal a fenti nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt benzamidok hányáscsillapitó hatásspektruma korátozottabb, mint a metoklopramid esetén talált, mert például a kutyákon réz(II)-szulfáttal kiválasztott hányás csillapításában hatástalannak bizonyultak. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy ha a benzamid molekulába, a gyűrű 2-es he-2 lyére egy új csoportot viszünk be, olyan új vegyületekhez jutunk, amelyek amellett, hogy megfelelően szélesspektrumú hányást, illetve hányingert csillapító tulajdonságúnk, mégsem mutatnak antidopaminerg mellékhatásokat. Nyilvánvaló, hogy ezek a jelen találmány szerinti eljárással előállított, új N-szubsztituált benzamidok számottevő fejlődést jelentenek mind a metoklopramid, mind pedig a már idézett nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben leirt vegyületekkel szemben. A találmány tehát eljárás az (I) általános képletű, új vegyületek - a képletben a szimbólumok a bevezetőben megadott jelentésűek - és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidok közül azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése klóratom, R3 jelentése (II) képletű csoport és R4 ciklopropil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, továbbá m értéke 1- vagy 2, különösen jelentősek. A legfontosabbak ezek közül is az N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4- -amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid és az N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-5-klór-2- (metoxi-etoxi)- benzamid. A találmány értelmében az új vegyületek előállítása során úgy járunk el, hogy egy (IV) általános képletű benzoesav - a képletben a szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek - valamely reakcióképes származékát egy (V) általános képletű aminnal - ahol R3 jelentése a korábban megadottal azonos - reagáltatjuk. A szóban forgó benzoesav reakcióképes származéka lehet például savhalogenid, előnyösen savklorid, alkil-észter, előnyösen metil-észter, anhidrid vagy vegyes anhidrid. Mindazok a (IV) általános képletű benzoesavak, amelyek képletében R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, új vegyületek, és ezért ezek előállítása, illetve az ezekből kiinduló szintézis a találmány egy további lényeges elemének tekintendő. Ezeket a savakat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-hidroxi-benzoesav rövid szénláncú alkil-észterét egy alkalmas halogénszármazékkal reagáltatjuk, majd az alkoxi-karbonil-csoportot, péládul alkalikus körülmények között hidrolizálva, savvá alakítjuk. Á (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen valamely inert szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, kloroformban, tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban vagy dioxánban, -5 és +120 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük. Egy (IV) általános képletű benzoesavból úgy állíthatunk elő savhalogenidet, hogy inert szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, vagy valamilyen klórozott szénhidrogénben, szulfinil-kloriddal vagy valamilyen foszfor-halogeniddel reagáltatjuk. A (IV) általános képletű benzoesavak vegyes anhidridjeinek előállítása során például úgy járha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
