200459. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 7-bróm-beta-karbolin-vegyületek előállítására
1 HU 200459 B A találmány új tárgya eljárás 7-bróm-/5-karbolin-származékok előállítására. Ezek a vegyültetek intermedierként alkalmazhatók alkaloid típusú vegyületek, Így például a 6- -bróm-indolszerkezetet tartalmazó indol-alka- 5 loidok előállításánál, ugyanakkor gyógyászati és peszticid hatással rendelkeznek. A 7-bróm-/i-karbolin-8zérmazékok szerkezetéből következően feltételezhető volt, hogy azok például a 6-bróm-triptaminnak cC- 10 -ketonsav-észterrel való kondenzálásával állíthatók elő. A 6-bróm-triptamin-vegyületek előállítása azonban nagyon nehézkes és csak a megfelelő triptaminszármazék brómozásával állíthatók elő. Ha olyan /J-karbolin-Bzármazé- 15 kot brómozunk, amelyben a 2-es helyzetű aminocsoport nem védett védőcsoporttal, a brómatom főként a 6-os helyzetbe megy be és így 6-bröm-ß-karbolin-vegyületek, nem pedig 7-helyzetű brómatomot tartalmazó ve- 20 gyületet kapunk. Az 55-145 687 számú japán kőzrebocsátási irat az (A) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti. A képletben Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 25 1-4 szénatomos alkil 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport, R2 jelentése alkoxi-karbonil-csoport vagy C0NHRs általános képletű csoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 30 alkoxi-karbonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, acil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy C0NHR6 általános képletű csoport, R5 jelentése hidrogénatom, adott esetben 35 helyettesített fenil-, benzil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R® jelentése adott esetben helyettesített fenil-, benzil-, 3-6 szénatomos cikloal- 40 kil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, és n értéke 0 vagy 1, ha R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése COOC2H5 vagy COOCH3, R3 jelentése hidrogénatom vagy 45 metilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, akkor n értéke 0-tól eltérő; ha R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése COOC2HS, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése hidro- 50 génatom, akkor n értéke 1-től eltérő; ha R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése CONHCH3, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, akkor n értéke 1-től eltérő. 55 A vegyületeket a kózrebocsátási irat szerint úgy állítják elő, hogy a (B) általános képletű vegyületet R3CO(CH2)nCOOalK általános képletű vegyülettel - a képletben alK jelentése alkilcsoport - reagáltatják, majd a 60 kapott (C) általános képletű vegyületet R5NH2 általános képletű aminnal vagy R®NCO általános képletű izocianáttal vagy ecetsavanhidriddel vagy alkil-X általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése anion - reagáltatják. Az (A) általános képletű vegyületet a (D) általános képletű vegyületnek CzHsO-CO-CO-CH2-COOC2H5 általános képletű vegyülettel való reagáltatásával, majd a kapott (E) általános képletű vegyület hidrolizálásával és hidrolízis termékének alK-OH általános képletű alkohollal való reagáltatásával is előállítják. Ez a reakció rendkívül bonyolult é6 soklépéses, az eljárással a találmányunk szerinti vegyületek nem állíthatók elő megfelelően nagy kitermeléssel és szelektivitással. A találmányunk szerinti eljárással a 7- -bróm-jö-karbolin-származékokat nagy kitermeléssel, nagy szelektivitással állíthatjuk elő. A találmányunk szerint előállított 7-bróm-0- -karbolin-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja, ebben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például etil-, metil-, propil-, butilcsoport, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, butilcsoport, A találmányunk szerint az (I) általános képletű 7-bróm-B-karbolin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a) a (II) általános képletű ß-karbolin-származékot - a képletben R1 és R2 jelentése a megadott és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, butilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi- vagy terc-butoxi-csoport, vagy benzil-oxi-csoport -brómozószerrel reagáltatjuk szerves oldószerben, amely legalább egy klórtartalmú Bzerves folyékony vegyület vagy poláros szerves vegyület, lúg jelenlétében, és igy a (III) általános képletű 7-brom-ß-karbolin-Bzármazék prekurzor vegyületet - a képletben Rl, R2 és R3 jelentése a megadott - kapjuk, majd b) a kapott (III) általános képletű prekurzor vegyületet oldószerben, ásványi sav jelenlétében hidrolizáljuk. Előnyös találmányunk szerint előállított (I) általános képletű 7-brom-ß-kar bolin-származékok a következők: 7-bróm-l-metil-l-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidro-ß-kar^bolin, 7-bróm-l-metil-l-(etoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin. Ezek a vegyületek prekurzorként olyan indol-alkaloidok előállítására alkalmazhatók, amelyek a 7-es helyzetben tartalmaznak szubsztituenst. igy például a 7-bróm-l-metil-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin átalakítható olyan /i-karholin-alkaloiddá, amely savas körülmények között végbemenő dekarboxilezödése következtében amin-oxidáz inhibitorként alkalmazható, ebben a reakcióban a megfelelő 11 bróm-tetrahidro-harmán-2 3
