200458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[4,5-6]piridin-származékok és ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 200458 B 14 Mint a IV. táblázatból kitűnik, megállapítható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek igen jó gátló hatást fejtenek ki a különböző típusú fekélyekre. vJ To.xicitási vizsgálatok A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek néhány jellegzetes képviselőjének - azaz az 1., 8., 13., 19., 24., 26. és 33. példa szerinti vegyületnek - az akut toxicitását (LDso) 5 hetes hím Wistar patkányokkal vizsgáljuk. Valamennyi vegyület LDso értéke 1000 ing/kg-nál nagyobb orális bevitel esetén, és 500 mg/kg-nál nagyobb i. p. adagolás mellett. Ha az Omeprazole-t orálisan adagoljuk, LDso értéke 4000 mg/kg-nál nagyobb. Az előbbiekben leirt vizsgálatok eredményei figyelemve vételével azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatásos gyógyszerek, amelyek alkalmazhatók a gyomor és a duodenum fekélyeinek kezelésére és tárolás közben alig hajlamosak az ínaktiválódásra. A találmány szerinti, (I) általános képletü vegyületek a szokásos gyógyászati vivőanyagokkal keverhetők össze, különböző típusú gyógyszerkészítmények előállítására. Ezek közé tartoznak az olyan szilárd készítmények, mint a tabletták, kapszulák, granulátumok, porok, finom granulátumok, stb. Folyékony készítményként az injektálható oldatokat, szirupokat, elixireket, szuszpenziókat, emulziókat, stb. említhetjük. A szilárd készítményeket bevonattal, például bélben oldódó bevonattal láthatjuk el. A folyékony készítmények úgy állíthatók elő, hogy valamelyik találmány szerinti (I) általános képletü vegyületet lúggal reagáltatjuk, fiziológiailag elfogadható só keletkezése közben, majd ezt a sót vízben oldjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy egy találmány szerinti, (I) általános képletü vegyületet vizes lúg-oldatban oldunk. Az ezekre a célokra használható gyógyászati vivőanyagokat a kívánt adagolási alaknak megfelelően választhatjuk meg. A gyógyászati vivöanyagokra példák a hígítók, kötőanyagok és szétesést elősegítő szerek, amilyen például a kukoricakeményítő, dextrin, alfa-, beta- vagy gamma-ciklodextrin, glukóz, laktóz, szacharóz, metilcellulóz, etilcellulóz, kristályos cellulóz, magnéziumsztearát, nátrium-alginát, Witepsol W35, Witepsol E85, polivinilalkohol, szintetikus aluminiumszilikát, stb.; kenőanyagok és bevonóanyagok, például a talkum, viaszok, hidroxir propil-cellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, hidroxietil-metilcellulóz, cellulózacetát-f tálát, hidroxipropil-metilcellulózf tálát, polivinilalkoholftalát, stirol-maleinsavanhidrid kopolimer, polivinilacetát-dietilaminoacetát, stb.; oldhatóságot fokozó szerek, például a glicerin, propilénglikol, mannit, stb.; emulgeáló vagy szuszpendálószerek, például a polioxietilén-sztearát, polioxietilén-cetilalkohol-éter, polietilénglikol, polivinil-pirrolidon, stb.; stabilizálószerek, például a szorbit, Tween 80, Span 60, zsírok, olajok, stb.; és különböző oldószerek. A találmány szerinti, (I) általános képletü vegyületek dózis-szintje változik a beteg korával, a betegség súlyosságával, stb. Rendszerint azonban a napi dózis 0,5- -2000 mg, előnyösen 3-200 mg, felnőttek esetében. Ez a napi dózis 1-6 részletben, előnyösen 1-3 részletben adagolható be. A találmányt a kővetkezőkben referencia-példákkal és példákkal illusztráljuk. A referencia-példák a (II) általános képletü szulfid-vegyületek előállítását mutatják be. A) referencia-példa 1,81 g (0,01 mól) 2-merkapto-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridint és 1,92 g (0,01 mól) 2- -klórmetil-3,5-dimetil-piridin-hidrokloridot hozzáadunk 100 ml etanolhoz, amely 1,12 g (0,02 mól) káliumhidroxidot tartalmaz és ezt a keveréket 2 órán ót visszafolyató hűtő alatt forrajuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a kapott oldatot szűrjük, az oldhatatlan anyag eltávolítására, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiának vetjük alá, kifejlesztő oldószerként kloroformot alkalmazva. Így színtelen kristályok alakjában 0,20 g (kitermelés 73,3%) 2-[2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-tio]-5- -metoxi-imidazo[4,5-b]piridint kapunk, olvadáspontja 175-176 °C. A következő 25 vegyületet lényegében az előbbiekben leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2-merkapto-5- -metoxi-imidazo[4,5-b]piridint 0,01 mól megfelelő, (III) általános képletü tiol vegyülettel helyettesítjük, a 2-klór-metil-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid helyett pedig 0,01 mól (IV) általános képletü, megfelelő piridin vegyületet veszünk. 2-[2-(3,5-Dimetíl-4-metoxi)-piridil-metil-tio]-5- -metoxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 154-155 °C; 2-[2-(3,4,5-Trimetil)-piridil-metil-tio]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 150-151 °C; 2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-tio]-5- -metoxi-imidazo[4,5-bjpiridin, olvadáspontja: 160-162 °C; 2-[2-(4-Metil)-piridil-metil-tio]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 134-137 °C; 2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-tio]-6-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin, üvegszerű anyag; 2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-tio]-7- -metoxi-imidazo[4,5-b] piridin, üveges anyag; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 9
