200458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[4,5-6]piridin-származékok és ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200458 B 10 Részletesebben: a vizsgálandó vegyületeket 0,5%-os karboximetil-cellulóz 0,5%-os oldatában szuszpendáljuk és 30 perccel az elkötés előtt beadjuk ezeket a patkányoknak. A gyomornedvet a patkányok elpusztítása és laparotómia segítségével gyűjtjük össze. A gyomornedv össz-savasságát úgy határozzuk meg, hogy a gyomornedvet 0,1 N vizes nátriumhidroxid-oldattal titráljuk, pH 7,0 eléréséig. Kontroll kísérletben az előbbiekben leírt módon egy nem-kezeit csoport gyomornedvének össz-savasságát határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületeknek a gyoraorsav-kiválasztésra kifejtett gátló hatását annak a dózisnak az alapján értékeljük (mg/kg-ban), amely ahhoz szükséges, hogy a gyomorsav-kiválasztást, azaz a gyomornedv össz-savasságának kialakulását 50%-kal gátolja (a következőkben: ED»). Az egyes vizsgálandó vegyületek ED» értékét úgy határozzuk meg, hogy kiszámítjuk a kezeletlen és a kezelt csoport össz-savasságában mutatkozó különbséget, a különbséget osztjuk a kezeletlen csoport össz-savasságának értékével és az Így kapott adatok alapján megszerkesztjük a dózis-válasz görbét. Az eredményeket a III. táblázatban mutatjuk be. Összehasonlítás céljából az előbbiekben leírt módon meghatározzuk az Omeprazole és az alfa és a beta vegyület ED» értékét; ezeket ugyancsak feltüntetjük a III. táblázatban. III. táblázat Vizsgálandó vegyület A gyomorsav-kiválasztásra kifejtett gátló hatás ED» (mg/kg) Omeprazole 35 alfa vegyület 73 beta vegyület 41 1. példa 13 2. példa 18 3. példa 9 4. példa 15 5. példa 22 6. példa 12 7. példa 19 8. példa 21 9. példa 18 10. példa 15 11. példa 13 12. példa 16 13. példa 17 14. példa 19 15. példa 11 16. példa 10 17. példa 13 18. példa 15 19. példa 12 20. példa 9 21. példa 18 22. példa 15 23. példa 19 24. példa 17 25. példa 14 26. példa 19 Mint a III. táblázat alapján nyilvánvaló, azt állapíthatjuk meg, hogy a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek kifejezettebb in vivo gátló hatást fejtenek ki a gyomorsav-kiválasztásra, mint az alfa és a beta vegyület. ív) Különböző kísérleti fekélyekre kifejtett gátló hatás A találmány szerinti, (I) általános képletü vegyületeknek különböző kísérleti fekélyekre kifejtett gátló hatását úgy vizsgáljuk, hogy körülbelül 200 g tömegű him Wistar patkányokat veszünk - hatos csoportokban - és 5 különböző típusú kísérleti fekélyre vonatkozóan meghatározzuk a fekélykeltó indexet. A vizsgálandó vegyületeket minden esetben 5%-os vizes karboximetil-cellulóz oldatban szuszpendáljuk és orálisan adagoljuk be, az 1-100 mg/kg dózistartományban, megfelelően megválasztott dózis-sorozatban. Az 5 különböző típusú kísérleti fekélyre vonatkozó vizsgálati eljárás a következő: Shay-f. fekély 48 órán át éheztetett patkányokban elkötjük a gyomor pylorus-végét és a patkányokat ilyen állapotban tartjuk 14 órán át, víz vagy élelem adagolása nélkül. Ezeket az állatokat elpusztítjuk és mérjük a gyomor elülső részében keletkezett fekély(ek) területét. Az igy kapott adatok alapján kiszámítjuk a fekélykeltó inedxet. A vizsgálandó vegyületeket 30 perccel az elkötés előtt adagoljuk be. Viz-immerziós stressz okozta fekély 15 órán át éheztetett patkányokat stressz-ketrecekben rögzítünk és az állatokat 21 °C hőmérsékletű vízfürdőbe merítjük, mellmagasságig. 10 óra eltelte után az állatokat elpusztítjuk és mérjük a gyomor mirigyrészében keletkezett fekély(ek) hosszúságát. A fekélykeltő indexet az így kapott adatok alapján számítjuk ki. A vizsgálandó vegyületeket 10 perccel a stressznek való kitétel előtt adagoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
