200456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1[(szubsztituált szulfonil)-amino-karbonil]-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200456 B 6 általános képletű csoportot jelent, ahol Ai egyszeres kémiai kötést szimbolizál. A találmány szerinti eljárás foganatosításával olyan (I) általános képletű vegyítetek keletkeznek, amelyek szín- vagy anti-izomerek formájában, illetve ezek keverékeként létezhetnek. A szin-izomerek az anti-izomereknél hatásosabbnak bizonyultak. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás jellegzetes foganatositási módjának bemutatására szolgálnak: 1, példa [3S(Z)]-2-[[[l - (2-A mino-4-tiazolil)-2-[[ l-[[[ [3--[[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)--karbonil]-amino]-tetrahidro-2-oxo-l(2H)-pirimidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3--azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propionsav dinátriumsója A) Tetrahidro-2(lH)-pirimidinon 50 g (674 mmól) trimetilén-diamin és 79.7 g (674 mmól) dietil-karbonát elegyét éjszakán át egy acélautoklávban 180 °C-on tartjuk. A keletkezett fehér kristályokat szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és vákuumban megszáritjuk. Ilyen módon a kívánt termék 55,5 g-nyi mennyiségét kapjuk, amelynek olvadáspontja 265,1 °C. B) 3-(Benzilidén-amino)-tetrahidro-2(lH)-pirimid inon 480 ml viz és 48 ml tömény kénsav elegyében felszuszpendálunk 20 g (199 mmól) tetrahidro-2(lH)-pirimidinont, és 0 °C-on hozzáadunk 13,8 g (199 mmól) nátrium-nitritet. 1,5 órán át keverjük az elegyet, majd részletekben 26,12 g (399 mmól) cinket adunk hozzá. További 20 percen ét 0 °C-on, majd még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, végül szűrjük az elegyet, hozzáadunk 19 g (179 mmól) benzaldehidet, és éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. A kivált terméket ezután szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 17,9 g 189,7 °C olvadáspontú anyagot kapunk. C) 3-Amíno-tetrahidiro-2( lH)-pirimidinon-monohidroklorid 5,7 g (28,0 mmól) 3-(benzilidén-amino)-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon 43 ml vízzel és 43 ml tömény sósavval készült oldatát vizgóz-desztilláljuk, amíg benzaldehid megy át a párlattal. A maradék oldatot szárazra pároljuk, etanollal eldőrzsöljük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott termék tömege 3.07 g, olvadáspontja 210-215 °C. D) 5-( Benzil-oxi)-l,4- dihidro-4-oxo-N-[te trahidro-2-oxo-l(2H)-pirimidiniI]-piridin-2-karboxamid 4,7 g (19,2 mmól) 5-(benzil-oxi)-l,4-dihidro-4-oxo-piridin-2-karbonsavat feloldunk 50 ml N,N-dimetil-formamidban, és hozzáadunk 4,74 g (23 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, valamint 0,29 g (1,92 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt. Ezután beadagoljuk 2,85 g (19,2 mmól) 3-amino-tetrahidro-2-(lH)-pirimidinon és 1,94 g (19,2 mmól) trietil-amin 30 ml N, N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Éjszakán át kevertetjük a reakcióelegyet, a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az N,N-dimetil-formamidot vákuumban elpárologtat-' juk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 8,47 g, kevés diciklohexil-karbamidot tartalmazó terméket kapunk, amelyet a következő lépésban további tisztítás nélkül használunk fel. E) l,4-Dihidro-5-hidroxi-4-oxo-N-[ tetrahidro-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil]-piridin-2-karboxamid 1,71 g (hozzávetőlegesen 5 mmól) nyers 5-(benzil-oxi)-l,4-dihidro-4-oxo-N-[tetrahidro-2-oxo-l(2H)-pirimidinil]-piridin-2-karboxamidot 20 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és hozzáadunk 4,1 g (20 mmól) N,N-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot. 20 percnyi keverés után a nem oldódott diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrlethez 0,85 g csontszenes palládiumkatalizátort adunk és 1 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrlethez 2,1 ml metanolt, valamint O, 1 ml ecetsavat adunk, majd éjszakán át kevertetjük. A terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk, aminek eredményeként 0,7 g, 285- -290 °C-on bomlás közben olvadó anyagot kapunk. F) (S)-[l-[[[[3-[[(l,4-Dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-tetrahidro-2- -oxo-1 (2H)-pirimidinil J-szulfonil ]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter 2,73 g (10,82 mmól) l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-N- [ tetrahidro-2-oxo-l (2H )-pirimidinil]-piridin-2-karboxamidot és 8,63 g (43,20 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot feloldunk etil-acetátban és 1 órán át keverjük. Az igy kapott oldat az .A" oldat. 2,38 g (10,82 mmól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észtert 80 ml etil-acetátban szuszpendálunk, és hozzáadunk 1,53 g (10,82 mmól) (klór-szulfonil)-izocianátot. A reakcióelegyet éjszakán ét keverjük szobahőmérsékleten, azután 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk előbb 9 ml metilén-dikloridot, majd az .A" oldatot. Szobahőmérsékleten keverjük megint éjszakán át az elegyet, jeges vizet adunk hozzá, és 3 n sósavval a pH-ját 1,3-ra állítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
