200456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1[(szubsztituált szulfonil)-amino-karbonil]-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200456 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, új l~I(szubsztituált szulfonil)-karbamoil]-2-oxo-azetidinek és gyógy szerészetileg elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése (a) általános képletü csoport, ahol Ai jelentése egyszeres kémiai kötés vagy -NH-CO- képletü csoport; A2 jelentése iminocsoport; és R4 jelentése (f) képletü csoport; Rí jelentése (2-amino-4-tiazolil)-oC-[(2-karboxi- 2- propoxi) -imino) -acetilc söpört. A fenti szimbólumok némelyike, például Ai és A2 különbőzó atomcsoportokból álló láncot jelent. Ezeket a csoportokat a szerkezeti képletekbe mindig úgy kell belehelyezni a megfelelő szimbólumok helyére, hogy az atomok sorrendjét balról jobbra haladva megtartjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző szervetlen vagy szerves bázisokkal sókat képezhetnek, amelyek előállítása ugyancsak részét képezi a találmánynak. Ilyen sók például az ammóniumsók, az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, valamint a szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, benzatinnal (N,N'-dibenzil-etilén-diamin), N-metil-D-glükaminnal [1-dezoxi-l-(metil-amino)-D-glucit] vagy hidrabaminnal [ N,N’- bisz (dehidrobietil )-etilón-diamin] képzett sók. Előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók, mindazonáltal más sók előállítására is sor kerülhet, például a termék kinyerése vagy tisztítása végett. Előfordulhat, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek némelyikét vizes oldószerből kristályosítjuk, illetve átkristályositjuk, aminek következtében a vegyületek hidratált formája keletkezhet. A találmány lényegét tekintve nem teszünk különbséget a sztöchiometrikus, illetve változó mennyiségű vizet tartalmazó - ez utóbbit például liofilizálással kaphatjuk - termék között. Az (I) általános képletü ß-laktárnokban legalább egy királis centrum található, nevezetesen a 0-laktámgyűrű 3-as szénatomja, amelyhez az Ri-NH- képletü acil-araino-csoport kapcsolódik. A találmány szerinti eljárás azokra a £-]aktámokra irányul, amelyeket az eddigiekben említettünk és amelyekben sztereokémiailag a laktámgyűrű 3-as szénatomjának konfigurációja megegyezik a természetben előforduló penicillinek, például a penicillin G 6-os szénatomjának, illetőleg a természetben előforduló cefamicinek, például a cefamicin C 7-es szénatomjának konfigurációjával. Úgyszintén a találmány oltalmi körébé tartoznak a racém elegyek, amelyek a fent leirt /3-laktámokat tartalmazzák. Az (I) általános képletü /3-laktárnok, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásosnak bizonyultak a Gram-pozitiv és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmas szerek lehetnek a baktériumos fertőzések - beleértve a húgyutak, valamint a légutak fertőzéseit is - leküzdésére különböző emlős fajokban, például háziállatokban, mint amilyen a kutya, macska, szarvasmarha, ló és hasonlók, továbbá emberekben. Emlősök baktériumos fertőzéseinek leküzdésére a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, a szükségletnek megfelelően, 1,4 és 350 mg/kg közötti, előnyösen 14-tól 100 mg/kg-ig terjedő napi dózisban adhatjuk. Minden olyan kezelési mód, amelyet napjainkig a penicillineknek, illetve cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatása vé-. gett alkalmaztak, ugyancsak alkalmas a találmány szerinti /s-laktárnok esetében is. Ilyen kezelési módok például az orális, intravénás vagy intramuszkuláris beadása a szernek, valamint a végbélkúp formájában történő alkalmazás. Az (I) általános képletü íJ-laktámokat előállíthatjuk a (II) általános képletü, 3- -helyzetben védett aminoc sopor tot viselő 2- -azetidinonokból.' A (II) általános képletben, valamint a leírásban mindenütt ahol előfordul, R5 valamilyen aminvédő csoportot jelent. Ilyen csoportok jól ismertek a /J-láktámok kémiájában, és az, hogy éppenséggel az adott esetben melyiket választjuk közülük, nem bír különös jelentőséggel. Választhatjuk például a benzil-oxi-karbonil-, tritil és terc-butoxi-karbonil-csoportok bármelyikét. Egy (II) általános képletü /3-laktámot egy (III) általános képletü izocianáttal - a képletben Y egy kilépő csoportot, például klóratomot jelent - reagáltatva, a megfelelő (IV) általános képletü vegyület keletkezik. A reagáltatást célszerűen valamilyen inert szerves oldószerben, például etil-acetátban, tetrahidrofuránban, etilénglikol-dimetil-éterben, metilén-dikloridban, acetonitrilben vagy ezekből az oldószerekből készült elegyekben végezzük. Az Y kilépő csoport lecserélését a kívánt csoportra ezt követően egy megfelelő (V) általános képletü nukleofil reagenssel, adott esetben valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük, amikor is a reakció eredményeképpen egy (VI) általános képletü vegyületet kapunk. Az eljárás egy másik lehetséges változataként a kilépd csoport lecserélését úgy is végezhetjük, hogy a (IV) általános képletü vegyületet az (V) általános képletü vegyület valamilyen védett formájával reagáltatjuk. Ez esetben a reakciót követően a védócsoportot ismert módon eltávolítva jutunk a kívánt (VI) általános képletü vegyülethez. A kilépő csoport lecserélése végett egy további változat értelmében úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletü vegyületet a megfelelő (V) általános képletü vegyület trimetil-szilil-származékával, adott esetben valamilyen kation jelenlétében reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
