200455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
7 HU 200-155 B S A találmány szerint előállított vegyületr:k mint fekélyek elleni szei-ek in vivo alkalmazhatóságát kiváltképpen sejtvédő hatásuk mutatja. Ezt a hatást patkányokban, ulanullal előidézett gyomorfekélyesedés gátlásával demonstráljuk, a 4 560 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 18. példája szerinti eljárást alkalmazva. A találmány szerint előállított vegyületek mint fekélyek elleni szerek in vivo alkalmazhatóságát részben szemlélteti a gyomorsav elválasztás elleni hatásuk patkányokban, amit a következő eljárással mutatunk be: patkányt dietil-éteres edénybe helyezünk és ott tartjuk, amíg hunyorgási reflex vagy csipési reflex már nem mutatkozik (a patkányon rendszerint enyhe cianózis jelentkezik). Ez után a patkányt a hátára fektetjük és orrára éteradagolót helyezünk. Fontos, hogy a patkány elszíneződését figyeljük és az éteradagolót eltávolitsuk, ha a patkány túlságosan elkékül. A bőrt a patkány-foghúzó fogóval felemeljük és kis ollóval a szegycsont alatt 2 cm-rel a szegycsont felé bemetszést végzünk. Az izomréteget hasonló módon felvágjuk, igy látható lesz a máj. A máj nagylebenyét egyenes sima fogóval óvatosan felemeljük, így feltárjuk a hasnyálmirigyszövetet és a belet. A belet óvatosan felemeljük és a gyomorkapu záróizmát lokalizáljuk anélkül, hogy a gyomrot érintenénk. Egy hajlított fogót alulról óvatosan a gyomorkapuhoz helyezünk, körülbelül 10 cm hosszú selyemfonalat behúzunk és megfelelő módon csomóra kötjük. Ha a művelet alatt a véredényt megsértettük, akkor a patkányt nem használjuk, mivel a gyomor vérellátása ilyen körülmények között erősen veszélyeztetve van. A nyombélbe injekció alakjában gyógyszert (vegyületet) vagy oldószert juttatunk. A patkányt a bemetszés felett és alatt megfogva felemeljük, és a has tartalmát az üregbe óvatosan visszatesszük. A bemetszést sebszoritó csipeszekkel lezárjuk. A seb elzárása után a patkányt más operált patkányokkal ketrecekbe helyezzük, négyet egy ketrecbe. A patkányok 15 perc alatt teljesen rendbe jönnek az éteres altatás után. Gondosan figyeljük, hogy nem véreznek-e, ami megtörténhetik, ha a csipeszeket nem megfelelően helyeztük el. A műtét után 2 órával a patkányokat i. p. injekcióban beadott (1 ml/kg) nátrium-pentabarbitollal leöljük. A has felemeléséhez patkány-foghúzó fogót használunk és boncoló ollóval felvágjuk. A máj nagy lebenyét felemeljük. A nyelőcsövet a máj kisebb lebenye alatt rögzítjük. A nyelőcső alá görbe fogót illesztünk és azt felemeljük. Vérzéscsillapítót használva a nyelőcsövet a gyomortól leszorítjuk és a gyomrot óvatosan kivágjuk. Egy bórszilikátcsó felett lévő tölcséren a gyomrot a nagyobbik görbület mentén felvágjuk és tartalmát kieresztjük, a végét kinyomjuk belőle. A folyadékot tartalmazó csöveket centrifugában 3000 fordulat/perc sebességgel szobahőmérsékleten 15 percig centrifugáljuk. A felülúszókat sterilizált pipettákkal gondosan eltávolítjuk, beosztott centrifugacsövekbe tesszük és térfogatukat megállapítjuk. A pH-érték és a mikroekvivalens savtermelés (savtermelés/óra/100 g patkány-testtömeg) meghatározásához automatikus titráló-berendezést (végpont: pH = 7,0) használunk. Az eredményeket mint a savelválasztás (mg/kg) százalékos gátlását adjuk meg. Gyomorfekélyek kezelésére (megelózéses és terápiás) emlősökben a gyomor parietális sejt H*/K* ATP-áz gátlásával, a találmány szerint előállított termékek a különféle szokásos módokon, igy orálisan (enterális be-> vonatai) és parenterálisan beadhatók. A vegyületeket előnyösen orálisan, általában körülbelül 0,25-50 mg/kg, előnyösen 0,5-30 mg/ /kg, testtömeg napi dózisokban adjuk be a kezelendő emlősnek, egyszeri vagy osztott dózisokban. Ha parenterális beadásra van szükség, akkor a vegyületeket a kezelendő emlősnek körülbelül 0,2-20 mg/kg testtömeg összes napi dózisban adjuk be. Egy 100 kg-os embernél ez orális dózisra átszámítva körülbelül 25-5000 mg/nap, előnyösen körülbelül 50-3000 mg/nap és parenterális dózisra átszámítva körülbelül 20-2000 mg/nap. A kezelőorvos megítélése szerint azonban a dózisok a kezelendő páciens állapotától és a speciálisan alkalmazott vegyülettől függően szükség szerint némileg változhatnak. A hatóanyagok beadásához azokat általában gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal vagy hígítókkal keverjük. Megfelelő gyógyszerészeti hordozók és iners hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek. Az új (I) általános képletű vegyületek vagy sóik és a gyógyszerészetileg elfogadható hordozók keverésével előállított gyógyászati készítmények könnyen beadhatók különféle dózisformákban, így tabletták, kapszulák és hasonlók alakjában. Ezek a gyógyászati készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak még más komponenseket is, így íz- vagy illatanyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat és hasonlókat. Orális beadásra tablettákat alkalmazunk, amelyek különféle töltőanyagokat, így nátrium-citrátot tartalmaznak, különféle szétesést elősegítő anyagokkal, így keményítővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal és kötőanyagokkal, így polivinilpirrolidonnal, szacharózzal, zselatinnal és gumiarábikummal együtt. Tablettázás céljából gyakran hasznosak még a síkosítószerek, így a magnézium-sztearát, natrium-lauril-szulfát és talkum. Hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók mint a lágy és kemény, töltött zselatinkapszulák töltetei. Ehhez előnyös anyagok a laktóz vagy tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. A találmány szerint előállított termékeket orálisan általában előnyösen egységdózis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO G5 6
