200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

HU 200453 B

16

450 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-met~ oxi- 3-metil*; 1- [ 5- (trif luor-metil )-2- benzimidazolilj-piridinium-kationt metilén-kloridban oldunk, majd 2 ml 4,7 n metanolos sósavat adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterből kistályositjuk. A kapott 2- -{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tío]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-klorid 119-120 °C-on olvad. Kitermelés: 400 mg (80%).

10. példa

11. példa

370 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[{2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]- me til}-4-metoxi- 3-metil-1- [ 5- (trif luor-metil )-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt metanolban oldunk, majd 100 mg metánszulfonsavat adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éter/etil-acetát elegyböl kristályosítjuk. A kapott 2-{[{2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5- -(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metán-szulfonát 105-107 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 428 mg (96%).

12. példa

483,5 g intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi- 2- {[ (2-/2- metoxi-e toxi/-2-metil-p ropil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2- -benzimidazolil]-piridinium-kationt 5 ml metanolban oldunk, majd 96 mg metánszulfonsavat adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradókot etil-acetátban többszőr oldjuk és az oldatot mindig bepároljuk. A gyantaszerű maradékot nagy vákuumban szárítjuk. Hab alakjában 4-metoxi-2-{[ (2-/2-metoxi-etoxi/-2- -metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonátot kapunk. Kitermelés: 406 mg (70%). A mikroanalizis az alábbi értékeket mutatja: Összegképlet: C23H29F3N3O3S 1:1 CH3SO3, molekulatömeg 579,65

számított: C%=49.73; H%=5.56; N%=7.25;

S%=11.06;

talált: C%=49.59; H%=5.76; N%=7.19;

S%=10.97.

13. példa

160 mg gáz alakú izobutilén és 350 mg 2-{[(4-metoxi-3-metil-piridil)-metil]-szulfinil)-5-(trifluor-metil)-benzimidazol 5 ml dietilénglikol-monometil-éterrel képezett oldatához 200' mg metánszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 100 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A

nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot éterrel többször extraháljuk, az egyesitett szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk; a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszert alkalmazzuk. N-hexános átkristályositás után a kapott intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2- -{[(2-[(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2-metil-propíl)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2- -benzimidazolil]-piridinium-kation 103-106 °C-on olvad. Kitermelés: 215 mg (43%).

14. példa

500 mg 2-{[(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid

1,5 ml ecetsavval és 3 ml ecetsavanhidriddel képezett oldatához 3 csepp perklórsavat adunk, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, metilén-kloriddal többször extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a inetilén-kloridot eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil)-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk, op.: 71-78 °C. Kitermelés: 200 mg (39%).

15. példa

467,5 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt 5 ml metanolban oldunk, majd 96 mg metánszulfonsavat adunk hozzá, az oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot bepároljuk és ezt a műveletet többször megismételjük. A gyantaszerű maradékot nagy vákuumban szárítjuk. Habszerű anyag alakjában 2—{[ (2— -acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3- -metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonátot (1:1) kapunk. A mikroanalizis az alábbi eredményeket adja: C22H25F3N3O3S 1:1 CH3SO3, molekulatömeg

563,61, összegképletre

számított: C%=40.02; H%=5.01; N%=7.46;

S%=11.38;

talált: C%=48.87; H%=5.28; N%=7.30;

S%=11.00.

Kitermelés: 420 mg (74%).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10