200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 200453 B 8 reakcióidő - a tőbbbi paramétertől függően - kb. 20 perc és kb. 20 óra közötti érték. Az (i) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben vagy R9 és R10 jelentése hidrogénatom és Ru és R1Z kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel vagy R9 és R11 együtt tetrametilén-csopor'tot képeznek és ez esetben R10 és R12 hidrogénatomot képvisel és X jelentése -OR17’ általános képletű csoport és R17’ hidrogénatomot vagy valamely -CH2R19 általános képletű csoportot képvisel. (V) általános képletű vegyületként vizet vagy valamely (VI) általános képletű alkoholt alkalmazunk. A reakciót célszerűen savas körülmények között végezhetjük el, azaz az X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagot vizes savval (pl. hig sósavval) illetve egy sav oldatával (pl. metánszulfonsavval stb.) reagáltatjuk a megfelelő (VI) általános képletű alkoholban. Bizonyos körülmények között előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegyhez vízzel illetve a (VI) általános képletű alkohollal elegyedő inert oldószert is adunk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. A reakcióidő a többi paramétertől függően néhány (kb. 5-15) óra. Az (ii) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R9 és X együtt további szén-szén-kötést képeznek R10 jelentése hidrogénatom és R11 és R12 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel. A dehidratálást ismert és a szakember kötelező tudásához tartozó módszerekkel végezhetjük el. Dehidratálószerként polifoszforsav-etil-észtert, polifoszforsavat stb. alkalmazhatunk. Célszerűen inert szerves reakcióközegben dolgozhatunk. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroformot, 1,2-diklór-etánt), aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt, benzolt stb.) vagy két vagy több fenti oldószer elegyét (pl. kloroform-toluol elegyet) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre és a reakcióidő - a többi paramétertől függően - néhány (kb. 2-3) nap. Az (íii) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R9 és R10 jelentése hidrogénatom, R11 és R12 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel és X jelentése -OR17”' általános képletű csoport, ahol R17’” 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot vagy -CH2R19 általános képletű csoportot képvisel, amelyben R19 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport. Az acilezést ismert és a szakember kötelező tudáséhoz tartozó módszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként célszerűen a bevivendó acilcsoportnak megfelelő sav reakcióképes származékát (pl. savanhidridet, savhalogenidet stb.) alkalmazhatunk. Az acetilcsoportot célszerűen oly módon vihetjük be, hogy az (I) általános képletű kiindulási vegyületet ecetsavban ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, előnyösen kismennyiségű perklórsav, toluolszulfonsav stb. jelenlétében, bizonyos esetekben. Az acilezést célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő - a többi paramétertől függően - néhány (pl. 4-6) óra. A kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően a kapott terméket só vagy belső só alakjában izoláljuk. Egy belső sót kivánt esetben gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatjuk (pl. hidrogén-kloriddal, bróm-hidrogénnel, foszforsavval, kénsavval, citromsavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval stb. képezett sóvá). A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert és a szakember kőtelező tudásához tartozó eljárásokkal állíthatók elő. Bizonyos (II) általános képletű vegyületek előállítását a példákban is bemutatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok a 4 255 431 és 4 634 710 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 3 240 248 és 3 404 610 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leirt módon állíthatók elő. A (III), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban levő közismert anyagok. Az (I) általános képletű benzimidazol-2- -il-piridinium-vegyületek - mint már említettük - értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek fekélygátló, gyomorsavkiválasztásgátló hatását és toxicitását az alábbi tesztekkel vizsgáljuk. A fekélyellenes hatást az alábbi teszt segítségével határozzuk meg; A teszt-vegyület minden dózisához 8-8 hím patkányból álló csoportot alkalmazunk; az állatok testtömege 130-150 g. A kísérlet megkezdése előtt az állatok 24 órán át nem kapnak táplálékot, vizet azonban ad libitum fogyaszthatnak. A teszt-vegyület különböző dózisait (0,5% tragacantban képezett szuszpenzió . alakjában) vagy hordozóanyagot (kontroll) kétszer orálisan adagoljuk, éspedig 20 mg/kg p. o. indomethacin dózis beadása előtt egy és utána két órával. A kontroll állatokon ez az indomethacin dózis 5 óra alatt a gyomorban sérüléseket idéz elő. A tesztvegyület (illetve a hordozó) első beadása után 6 órával az állatokat leöljük. Összeszámoljuk azokat a patkányokat, amelyek gyomornyálkahártyája a makroszkopikusan látható sérülésektől védett. EDso értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amely az állatok 50%-át ilyen sérülések fellépésétől megvédi. A gyomorsavkiválasztásgátló hatást az alábbi teszttel határozzuk meg: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
