200451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-ditiol-3-tion-származékot és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HÚ 200451 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű l,2-ditiol-3-tion-származékok előállítására, a képletben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport. Az (I) általános kópletű l,2-ditiol-3-tion-származékok kedvező immunomoduláló hatással rendelkeznek. Immunomoduláló hatáson értjük azt a hatást, amely alig befolyásolja az immunrendszert, amikor a szervezet normálisan működik, hanem csak akkor fejt ki stimuláló hatást, ha a szervezet immunrendszere gyöngül, továbbá mérsékli az immunrendszer működését akkor, amikor ez hiperaktiv. Az immunrendszer hiperaktivitását az immunelfojtó mechanizmus hipoaktivitása okozhatja, hasonlóképpen az immunrendszer hipoaktivitásának oka az immunelfojtó mechanizmus hiperaktivitása lehet. így az immunomoduláló hatás szabályozó szerepet tölt be az immúnelfojtó rendszer működésében és a rendszer normalizálásához vezet. Az ismert immunomodulátorok, Így levamisol és tymus hormonok a klinikai alkalmazás során számos mellékhatást mutatnak. A levamisolról ismeretes, hogy hányást, hemotoxicitást vagy súlyos esetekben granulocytopeniát okoz. A granulocytopenia megszűnik a levamisol adagolásának beszüntetésével, azonban tartós kezelés esetén figyelemmel kell kisérni a leukocyta szám változását. Fentieket figyelembe véve nagy jelentősége van a mellékhatás nélküli immunomodulátorok előállításának. Egyre nagyobb fontosságra tesz szert olyan immunomodulátorok előállítása, amelyek képesek megakadályozni az in vivo fertőzéseket, valamint a patogén paraziták, igy vírusok és baktériumok szaporodását; továbbá amelyek erősítik az endogén idegen anyagok, mint például a rák sejtek elleni ellenállást. Az immunomodulátoroktól várjuk, hogy azok különféle allergiás megbetegedéseket, reumás izületi gyulladást, diabetest, az immuncsökkenés szindrómát, multiple sclerosist vagy Guillain-Barre syndromát gyógyítsák. Azt tapasztaltuk, hogy a liponBav, amelyet széles körben hepatopátia gyógyítására alkalmaznak, kiváló immunomoduláló hatással rendelkezik [Preceedings of Pharmaceutical Society of Japan 104. ülés, 397. oldal (1984)]. A találmány szerinti eljárással előállított immunomodulátor hatású vegyületek kedvezőbbek, mint az ismertek, hatásuk erősebb és nem mutatnak számottevő mellékhatást. Az (I) általános képletű 1,2—ditiol-3—tion-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy (II) általános képletű aldehidet, a képletben R jelenése a fentiekkel megadottal azonos, 5-metil-l,2-ditiol-3-tionnal kondenzálunk szerves oldószerben bázis jelenlétében. • A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények segítségével kezelni lehet az autoimmunrendszer betegségeit, igy a krónikus reumatikus izületi gyulladást, lupus erythematosust, nephritist, diabetest, immuncsökkenést, multiple sclerosist, Guillant-Barre syndrómát, a közvetlen éB késleltetett allergiás megbetegedéseket; az immunrendszer csökkenése által okozott megbetegedések között említjük meg a daganatos és a súlyos fertőző betegségeket. Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituenseinél alkalmazott rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés alatt 1-4 szénatomos alkilcsoportot, azaz metil-, etil-, propil-, vagy butilcsoportot vagy ezek izomerjeit, igy izopropil-, izobutil- és terc-butil-csoportot értünk. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös hatást mutatnak az alábbiak: 5-(4-fenil-l,3-butadienil)-l,2-ditiol-3-tion, 5-[4-(4-klór-fenil)-l,3-butadienil]-l,2-ditiol- 3—tion, 5-[4-(4-metoxi-fenil)-l,3-butadienil]-l,2-ditiol-3-tion, 5-[4-(p-toluil)-l,3-butadienil]-l,2-ditiol- 3- tion, 5-[4-(o-klór-fenil)-l,3-butadienil]-l,2-ditiol-3-tion, és 5-[4-(m-metil-fenil)-l,3-butadienil]-l,2-ditiol-3-tion. A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. E készítmények a hatóanyag mellett szokásos gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagot, higitószert is tartalmaznak; a készítményeket tabletta, kapszula, por vagy granula formájában állíthatjuk elő orális beadás céljára; ezenkívül készíthetünk injekciókat vagy kúpokat is. A hatásos dózis menynyisége 0,1-500 mg között van esetenként. A beteg állapotától függően a fenti dózist beadhatjuk egy alkalommal, továbbá két vagy több részre elosztva részletekben. A találmány szerinti eljárásnál (II) általános képletű fahéjaldehidet - a képletben R jelentése a fentiekben megadottal azonos - 5-metil-l,2-ditiol-3-tionnal reagáltatunk bázis jelenlétében; a műveletet szerves oldószeres közegben végezzük. Szerves oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogént, halogénezett szénhidrogént, alkoholokat vagy étereket; célszerűen hexánt, toluolt vagy metanolt használunk. Bázisként használhatunk alkálifém- vagy alkáliföldfém-(rövidszénláncú )-alkoxidokat, vagy szerves bázisként trietilaminokat, vagy l,8-diazabiciklo-5,4,0-undec-7-ént (DBU). Az alkalmazott bázis mennyisége az 5-metil-l,2- ditiol-3-tionra számítva 1 és 10 mólekvivalens, célszerűen 2-5 mólekvivalens között van. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
