200448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-alkil-nitro-imidazolok előállítására
1 HU 200448 B 2 A találmány tárgya új eljárás 1-hidroxi-alkil-5-nítro-imidazol-származékok előállítására. Az imidazol-származékok közül az l-(2- -hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazol (vagy metronidazol), l-(2-hidroxi-propil)-2-metil-5- -nitro-imidazol (vagy szeknidazol) és l-(3- -hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol (ternidazol) jelentős terápiás hatásuk miatt különösen értékes vegyületek. [Arzneimittel-Forschung 16 (1), 23-29 (1966)]. A 4 (vagy 5)-nitro-imidazol-származókok 1-helyzetú nitrogénatomjának hidroxialkilezésére számos eljárás ismert (például 2 944 061 és 3 178 446 számú amerikai egyesült államokbeli, 2 001 432 és 2 359 625 számú német szövetségi köztársasági, 939 681 és 1 301 225 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások). A metronidazol előállítása ismert például i az 1 379 915 sz. francia szabadalmi leírásból, amelynek során 2-metil-4-(vagy -öj-nitro1- -imidazolt reagáltatnak feleslegben • lévő etilén-oxiddal. Az eljárás során azonban a hozam nem kielégitó. A 2- (4-fluor-fenil)-1- hidroxi-metil-5-nitro-imidazol előállítása a 3 743 653 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirásból ismert, amelynek során etilén-szulfátot reagáltatnak 2-(4-fluor-fenil)-4-(vagy -5)-nitro-imidazollal. Az eljárás hozama azonban 10%-nál is kisebb. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű 1-hidroxi-alkil-nitro-imidazolokat - a képletben R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3, és az alkilénlánc egyik szénatomja egy metilcsoporttal lehet helyettesítve -jó hozammal állíthatunk elő, ha az alkalmazott imidazolszármazékra vonatkoztatva legalább egy mól erős savat egy (II) általános képletű alkiléndiol diacetátja vagy szulfitja jelenlétében - a képletben n értéke 2 vagy 3, és az alkilénlánc egyik szénatomja metilcsoporttal lehet helyettesítve. -egy (Illa) vagy (Illb) általános képletű imidazolszármazékkal reagáltatunk - a képletekben R jelentése a fentiekben megadott, X jelentése hidroxi-metil-csoport, alkoxi-metil-csoport, amelynek az alkilrésze 1-4 szénatomos vagy acil-oxi-metil-csoport, amelynek az acilrésze egyenes vagy elágazó láncú és 1-4 szénatomos, allilcsoport vagy benzilcsoport -, és a kondenzálással kapott terméket hidrolízisnek vagy alkoholizisnek vetjük alá. A találmány előnyösen az l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazol és az l-(2- -hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol előállítási eljárására vonatkozik. Az alkalmazót erős savak közül elsősorban a' kénsavat, a metánszulfonsavat, vagy a para-toluol-szulfonsavat említjük meg. A kondenzálást 80 és 140 °C közötti hőmérsékleten végezzük; az alkalmazott (III) vagy (Illb) általános képletű imidazol-származék 1 móljára előnyösen 1 mól savat és 1 mól észtert használhatunk. Amennyiben (II) általános képletű alkilén-glikol-diacetátot alkalmazunk, különösen előnyös vízmentes savat használni, például ecetsavanhidridet és a keletkezett ecetsavat ledesztilláljuk. A kondenzálás során kapott terméket szolubilizálhatjuk: erős ásványi sav, mint kénsav vagy hidrogén-klorid vizes oldatában, vagy alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban. , Amennyiben a kondenzálás termékét savas vízben szolubilizáltuk, az 1-hidroxi-alkil-nitro-imidazolt a reakcióelegy lúgossá tétele után (pH = 10) a szokásos eljárással extraháljuk. Amennyiben a szolubilizálást alkoholban végeztük, az 1-hidroxi-alkil-nitro-imidazolt a reakcióelegy előzetes kezelése nélkül a szokásos eljárással különítjük el. Az eljárás befejezéséhez nem szükséges a kondenzálási köztiterméket elkülöníteni, a hidrcplízist vagy az alkoholízist azonos készülékben elvégezhetjük. A (Illb) általános képletű imidazolszármazékot, ahol a képletben X jelentése hidroxi-metil-csoport vagy alkoxi-metil-csoport vagy acil-oxi-metil-csoport, az 1 026 631 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett feltételek között állíthatjuk elő. A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati bemutatására szolgálnak, minden korlátozó jelleg nélkül. 1. példa Mágneses keverővei ellátott lombikba 0,9 g (0,0083 mól) etilén-szulfitet, 0,2 g (0,001 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 60 jul (0,001 mól) tömény kénsavoldatot (sűrűség = 1,83) vezetünk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 120 °C-on hevítjük. Ezt követően a hidrolízist úgy végezzük el, hogy 2 ml víz és 60 jul kénsav oldatát adjuk hozzá, és a kapott oldatot 8 órán keresztül 90 °C-on tartjuk. A reakcióele gyet vízzel felhígítjuk és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával elemezzük, a reakcióelegy 60 mg metronizadolt tartalmaz. Olvadáspontja 158-160 °C. Az l-acetoxi-metil-2~metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 74%. A metronidazol hozama az alkalmazott 1- -acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 35%, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 74%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
