200447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazolok előállítására
3 HU 200447 B 4-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 76,1%. Olvadáspontja 158-160 °C. A szűrlet az elvégzett analízis szerint 69,6 mg metronidazolt és 11,3 mg 2-metil-4- (vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. A metronidazol összhozama az alkalmazott 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 84,2% és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 89%. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g (0,01 mól) 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 1,3 g (0,01 mól) etilén-szulfátból indulunk ki. 4 órán át 80 °C-on hevítjük az elegyet, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és szántjuk. így 2,85 g fehér terméket kapunk. A szűrletet lúgossá tesszük a pH=10 eléréséig, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk, eszerint 315 mg 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 75%. Az oldatban lévó imidazolszármazékok keverékének 96%-a 2-metil-4-(vagy -5)-nitroimidazol és 1,5%-a metronidazol (nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározva, külső standard alkalmazáséval). A fentiekben előállított szilárd fehér anyag 0,57 g-jának és 5 ml etanolnak az elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül, amig homogén oldatot nem kapunk. Etanollal való higitás után a reakcióelegyet analizáljuk, és ez 201 mg metronidazolt tartalmaz. Elkülönítése az 1. példa szerint történik. A metronidazol hozama az alkalmazott 1- -acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 59%, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztava 81%. Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 94,8%-a metronidazol, és 4,1%-a 2-metil-4-(vagy-5)-nitro-imidazol. 3. példa A 2. példa szerint előállított szilárd fehér anyag 0,57 g-ját 0,2 ml tömény kénsav és 2 ml víz oldatához adjuk. A kapott oldatot 1 óra és 30 percen keresztül hevítjük 80 °C- on, majd lúgossá tesszük nétrium-hidroxid-oldat hozzáadáséval a pH=10 eléréséig. A kapott oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással megelemezzük, amely szerint 260 mg metronidazolt tartalmaz. Feldolgozása az 1. példa szerint. A metronidazol hozama az alkalmazott 1- -acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 71,6%, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 95%. Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 92,8%-a metronidazol és 2,5%-a 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazol. 4. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,603 g (0,003 mól) l-acetoxi-metil-2- -metil-4-nitro-imidazol, és 0,372 g (0,003 mól) etilén-szulfát 3 ml kloroformmal készített elegyóből indulunk ki. Az elegyet 5 órán keresztül forraljuk a kloroform forráspontján. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és kloroformmal mossuk. Szárítás után 0,56 g szilárd, fehér anyagot kapunk. A szűrletet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával megelemezzük, és eszerint 270 mg 1- acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 7,35 mg 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. A szűrletben lévő imidazolszármazékok keverékének 94,6%-a l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol és 3,4%-a 2-metil-4-(vagy -5 )-nitro-imidazol. A fentiekben előállított fehér szilárd anyag 0,56 g-jának 6 ml etanollal készített elegyét 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet etanollal hígítjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározzuk, eszerint 193 mg metronidazolt és 16,5 mg 2- -metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Feldolgozása az 1. példa szerint. A metronidazol hozama az alkalmazott 1- -acetoxi-metil-2-metil-4-imidazolra vonatkoztatva 38%, és az átalakított l-acetoxi-metil-2- -metü-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 76%. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 49%. Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 89,1%-a metronidazol és 9,6 %-a 2- metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazol. 5. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,208 g (0,001 mól) l-acetoxi-metil-2- -metil-4-nitro-imidazol és 0,156 g (0,0012 mól) etilén-szulfát 2 ml xilollal készített elegyéból indulunk ki. Az elegyet 80 °C-on tartjuk 4 órán keresztül. Ekkor 3 ml etanolt adunk hozzá, és visszafolyatás közben forraljuk 3 órán keresztül. Az így kapott oldatot megelemezzük, eszerint 103 mg metronidazolt és 44 mg 2-metil-4-(vagy-5)-nitro-imidazolt tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
