200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 200443 B 18 nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 30 °C-on 19 mbar nyomáson koncentráljuk. Az így kapott terméket ciklohexán/etil-acetát 6:1 arányú keverékéből frakcionálva átkristályosítjuk, így 1,4 g (5,6 mmól) (±)-transz-N-metil-2-hidroxi-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 171- -172 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,24-2,02 (m, 6H), 2,08-2,28 (dt, 1H), 2.46- 2,60 (m, 1H), 3,06-3,12 (d, 3H), 3,54-3,78 (Bzéles s, 1H), 4,70-4,86 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,44-7,70 (széles s, 1H), 8,20-8,28 (dt, 1H), 8,48-8,58 (dd, 1H), 8,92-8,96 (d, 1H). Elemi összetétel a CiaHisNzOS képletre: számított: C 62.4 H 7.3 N 11.2 S 12.8X talált: C 62.3 H 7.3 N 11.4 S 12.7X. és kapunk 0,2 g (0,8 mmól) (±)-cisz-N-metil-2-hidroxi-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot, amelynek olvadáspontja 169- -172 °C; MMR-spektrum (CDCb): 1,32-2,06 (komplex, 7H), 2,88-3,04 (m, 1H); 3,22-3,30 (d, 3H), 4,36-4,48 (dd, 1H), 5.46- 6,06 (széles szingulett, 14), 7,14- -7,26 (m, 1H), 7,81-7,92 (m, 1H), 8,16- -8,24 (dd, 1H), 8,52-8,60 (m, 1H). Elemi öSBzeétel a CuHuNzOS képletre: számított: C 62.4 H 7.3 N 11.2 S 12.8X talált: C 62.0 H 7.3 N ll.i S 12.7X. 5. példa ,F' vegyület 370 g (1,5 mmól) (±)-N-metil-2-oxo-l-(3- -piridil)-ciklohexán-karbotioamid 3 ml piridinnel készített szuszpenzióját 20 °C-on 210 mg (3,0 mmól) hidroxíl-amin-hidrokloriddal kezeljük. A reakciókeveréket 4 napig 20 °C-on hagyjuk, majd 50 ml vízbe öntjük és 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egymás után 10 ml vízzel, majd 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 30 °C-on 19 mbar nyomáson koncentráljuk. Az így kapott nyers terméket propan-2- -olból átkristályositjuk, így 220 mg (0,84 mmól) (±)-anti-N-metil-2-(hidroxi-imino)-1- (3-piridil)-ciklohexánkar botioamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 181-183 °C. MMR-spektrum (D6-dimetil-szulfoxid): 1,26-1,82 (m, 4H), 2,08-2,38 (m, 2H), 2,86-3,20 (m, 5H), 7,24-7,34 (m, 1H), 7,58-7,68 (m, 1H), 8,32-8,40 (m, 1H), 8,42-8,50 (m, 1H), 9,44-9,60 (széles multiplett, 1H), 10,90 (szingulett, 1H). Elemi összetétel a CuHhNsOS képletre: számított: C 59.3 H 6.5 N 15.96 S 12.17X talált* C 59.7 H 6.63 N 16.0 S 12.3X. 0,5 g (2 mmól) (±)-N-metil-2-oxo-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid 5 ml piridinnel készített szuszpenzióját 20 °C-on 0,34 g (4 mmól) O-metil-hidroxil-amin-hidrokloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 20 °C-on 48 órán át keverjük, majd a keveréket még 0,68 g (8 mmól) 0-metil-hidroxil-amin-hidrokloriddal kezeljük és 40 °C-ra felmelegítjük. Két óra múlva az oldatot 50 ml vízbe öntjük és az így kapott keveréket 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesittett szerves extraktumokat 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így 0,6 g nyers olajat kapunk, amit izopropanolból étkristályosítunk. A termék 0,3 g (1,1 mól) (±)-anti-N-metil-2-(metoxi-imino)-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid, olvadáspontja 150-151 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,50-2,06 (c, 4H), 2,14-2,26 (C, 2H), 2,74-3,02 (C, 2H), 3,18-3,24 (d, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,16-7,28 (m, 1H), 7,56-7,64 (m, 1H), 8,42-8,48 (m, 1H), 8,48-8,70 (C, 2H). Elemi összetétel a CuHuNsOS képletre számított: C 60.6 H 6.9 N 15.2 S 11.6% talált: C 60.1 H 6.8 N 14.9 S 11.6X. 6. példa .G‘ vegyület 7. példa .H' vegyület 0,5 g (2 mmól) (±)-N-metil-2-oxo-(3-piri. dil)-ciklohexán-karbotioamid 5 ml piridinnel készített oldatát 60 °C-on 0,65 g (4 mmól) O-benzil- hidroxilamin-hidrokloriddal kezeljük, és az így kapott elegyet 60 °C-on 24 órán át keverjük. A reakciókeveréket 50 ml víz és 25 ml etil-acetát között megosztjuk és a vizes fázist 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Az így kapott nyers olajat etil-acetátból átkristályositva 0,57 g (1,6 mmól) (±)-anti-N-metil-2- (benzil-oxi-imino)-1- (3-piridil )-ciklohexanont kapunk, amelynek olvadáspontja 128-130 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,48-2,15 (c, 4H), 2,16-2,40 (m, 2H), 2,8- -2,96 (m, 2H), 2,96-3,04 (d, 3H), 5,02-5,08 (s, 2H), 7,12-7,22 (c, 3H), 7,32-7,44 (c, 3H), 7,44-7,56 (m, 2H), 8,16-8,38 (széles szingulett, 1H), 8,38-8,52 (c, 2H). Elemi összetétel a C20H23N3OS képletre: számított: C 68.0 H 6.6 N 11.9 S 9.1X talált: C 67.7 H 6.5 N 11.9 S 9.0X. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
