200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 200443 B 14 kapunk olaj alakjában, amely állás közben megszilárdul, olvadáspontja 114-115 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1.72- 2,68 (c, 8H), 3,74-3,88 (dd, 1H), 7,46-7,56 (ddd, 1H), 7,62-7,70 (ddd, 1H), 7.72- 7,82 (dd, 1H), 7,88-7,96 (d, 1H), 8,04-8,12 (d, 1H), 8,68 (d, 1H). 7. referencia példa 3 g (14 mmól) 3-ciklopentilidén-metil-kinolin, 100 ml víz, 50 ml dimetil-szulfoxid, 100 ml aceton ás 3,4 ml (35 mmöl) tömény kénsav keverékét 5 °C-on 4,0 g (14 mmól) l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal kezeljük. A reakcióelegyet 5 percig 5 °C-on hagyjuk, majd 2 órán át 20 °C-on keverjük. A keveréket megszűrjük és 2x50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 50 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk vákuumban. Így kapjuk a nyers olajat, amit flash-kromatográfiával tisztítunk, először dietil-éter és hexán 50:50 arányú keverékével, majd éterre: eluálva. Az így kapott terméket ciklohexánból átkristályositva 1,1 g (3,6 mmól) (±)-transz-l-[(3-kinolinil)-bróm-metil]-ciklopentanolt kapunk. MMR-spektrum (CDCb): 1,44-1,85 (c, 4H), 1,8-2,06 (c, 4H), 5,06 (s, 1H), 7,44-7,56 (ddd, 1H), 7,60-7,72 (ddd, 1H), 7,74-8,02 (dd, 1H), 8,04-8,12 (dd, 1H), 8,38-8,40 (d, 1H), 9,0 (d, 1H), 8. referenciapélda 7,6 g (31,3 mmól) 2-klór-3-ciklopentilidén-metil-kinolin 80 ml jégecettel készített oldatát 60 °C-on 4,0 g (62,6 mmól) cinkporral kezeljük. A reakcióelegyet három órán át 60 °C-on keverjük, majd lehűtjük és 330 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal csepegtetünk hozzá, a hőmérsékletet egész idő alatt 20 °C alatt tartva. Az Így kapott keveréket 2x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 30 °C-on, 19 mbar nyomáson koncentráljuk. így 8 g nyers, vörös színű olajat kapunk, amit 2x200 ml forró pentánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 20 °C-on 19 mbar nyomáson koncentráljuk, így 4 g (31 mmól) 3-ciklopentilidén-metil-kinolint kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. MMR-spektrum (CDCb): 1,6-1,96 (m, 4H), 2,5-2,72 (m, 4H), 6,50 (m, 1H), 7,46-7,58 (ddd, 1H), 7,60-7,68 (ddd, 1H), 7,76-7,80 (dd, 1H), 8,0-8,08 (c, 2H). 9. referenciapélda 4,1 g (10 mmól) ciklopentil-trifenil-foszfonium-bromid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 0 °C-on 5 perc alatt részletekben 1,1 g (10 mmól) kálium-terc-butoxiddal kezeljük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on tartjuk, majd a sötétvörös színű elegyet 1,9 g (10 mmól) 2-klór-kinolinil-3-karbaldehiddel kezeljük. A reakciókeveréket 4 órán át 0 °C-on hagyjuk, majd 250 ml hexánt és 50 ml sóoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 30 °C-on 19 mbar nyomáson koncentráljuk. Az így kapott nyers olajat hexánból átkristályositva 1,7 g (7 mmól) 2-klór-3-ciklopentilidén-metil-kinolint kapunk, amelynek olvadáspontja 84-86 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,64-1,90 (m, 4H), 2,44-2,66 (m, 4H), 6,52 (m, 1H), 7,44-7,56 (ddd, 1H), 7,58-7,68 (ddd, 1H), 7,70-7,78 (dd, 1H), 7,92-8,00 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H). Elemi összetétel a CisHhCIN képletre: számított: C 73.9 Cl 14.5% talált: C 74.3 Cl 14.6X 10. referencia példa cisz- és transz-(±)-2-metoxi-l-(3-kinolinil)-ciklohexán-l-ol 3:1 arányú keverékét (1,35 g, 5,3 mmól) és 25 ml 40 súly/tf.X-os kénsav keverékét 1 órán át visszafolyatással melegítjük. A keveréket lehűtjük, 200 ml 1,0 M nátrium-karbonát-oldattal meglúgositjuk és- a keveréket 3x125 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 1,4 g nyers olajat kapunk, amit hexán és etil-acetát 4:1 arányú 20 ml keverékéből átkristályositunk, így 0,53 g (2,3 mmól) (±)-2-(3-kinolinil)-ciklohexanont kapunk, amelynek olvadáspontja 114-115 °C. 11. referenciapélda 18 ml 2,5 M hexános n-butil-litium-oldat 30 ml éterrel készített oldatához -78 °C-on 30 ml éterben oldott 4,7 g (22,5 mmól) 3- -bróm-kinolint csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -78 °C-on tartjuk, majd 35 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,8 g (45 mmól) (±)-2-metoxi-ciklohexanpn 30 ml éterrel készített oldatát, az elegyet két órán át -78 °C-on, majd 1 órán át 0 °C-on tartva. Ezután az elegyet 20 °C-ra melegítjük 1 órára, a reakciókeveréket 50 g jég és 50 ml víz keverékébe öntjük és az így kapott vizes fázist 3x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 75 ml 2 n sósavval kezeljük és a szerves fá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO 65 9
