200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

27

HU 200443 B

28

MMR-spektrum (CDCb):

1,6-2,1 (m, 4H), 2,1-2,4 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,6-3,66 (dd, 1H), 7,6 (b, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).

21. példa

.T’ és ,U‘ vegyületek

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de a metil-izotiocianátot etil-izotiocianáttal helyettesítjük, Így állítjuk elő a (±)-N-etil-2- -oxo-1- (3-piridil )-ciklohexén-kar botioamidot színtelen szilárd termék alakjában, amelynek olvadáspontja 126-130 °C. A terméket 'dietil-éterrel eldörzsölve tisztítjuk.

A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a metil-izotiocianátot etil-izotiocianáttal helyettesítjük, így állítjuk eló a (±)-N-etil-2- -oxo-1- (3- kinolinil )-ciklohexán- kar botioamidot, amelynek olvadáspontja 166-158 °C.

22. példa . W ‘ vegyület

2,98 g (10 mmól) (±)-N-metil-2-oxo-l-(3- -kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid, 2,49 g (20 mmól) 1,1-dietil-hidrazin-monohidroklorid és 15 ml piridin keverékét 65-70 °C-on keverés közben 31 órán át melegítjük, majd még 2,49 g (20 mmól) 1,1-dietil-hidrazin-monohidrokloridot adunk 20 és 31 óra múlva a reakciókeverékhez. Ezután a reakciókeveréket 20 ml diizopropil-éterrel és 5 ml piridinnel hígítjuk, 100-150 °C-on keverés közben 52 órán át visszaiolyatással melegítjük, az elegyet 100 g jéghez adjuk és a keverék pH-értékét nétrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8-ra beállítjuk. A nyersterméket 80 ml, majd 3x20 ml diklór-metánnal extrahéljuk, az egyesített extraktumokat 2x20 ml telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton és aktlvBzénen szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva barna gumiszerű anyagot kapunk, amit flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítunk, eluensként toluol/aceton 9:1 arányú keverékét használva. Ezután a terméket 60-80 °C forráspontú petroléter és dietil-éter 2:1 arányú keverékéből kétszer átkristályosítjuk, Így 1,00 g (2,7 mmól) (±)-N-anti-metil-2-(l,l-dietil-hidrazono)-1- (3-kinolinil)-ciklohexán-kar botioamidot kapunk barackszinű szilárd termék alakjában, olvadáspontja 117-118 °C.

MMR-spektrum

(CDCb):

1,04--1,15

(t,

6H),

1,60-1,90

(c,

4H),

1,92--2,06

(c,

1H),

2,30-2,62

(qq.

2H),

2,66--2,82

(m,

3H),

2,82-2,98

(m,

1H),

3,06--3,21

(dm,

4H),

7,44-7,56

(m,

1H),

7,60--7,79

(m,

2H),

8,00-8,08

(m,

2H),

8,84--8,88

(d,

1H),

10,94-11,08 (széles

szingulett, 1H).

Elemi összetétel a C21H28N4S képletre: számított: C 68.4 H 7.7 N 15.2 S 8.7X

talált: C 68.3 H 7.6 N 15.2 S 9.0X

23. példa

.X’-.AK’ vegyületek

A 7. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a kővetkező vegyületeket:

(±)-anti-N-metil-2-(benzil-oxi-imino)-l-(3-kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid, op. 158-160 °C,

(±)-anti-N-metil-2-(metoxi~imino)-l-(3-kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid, op. 179--181 °C,

(±)-anti-N-metil-2-(etoxi-imino)-l-(3-kinolinil)-ciklohexén-karbotioamid, op. 190--192 °G,

(±)-anti-N-metil-2-(butoxi-imino)-l-(3-kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid, op. 165--167 °C,

(± )-anti-N- metil-2- [ 3- (izopropil-amino )-2- -hidroxi-propoxi-imino]-l-(3-kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid, op. 50 °C,

(±)-anti-N-metil-2-(terc-butoxi-imino)-l-- (3-kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid, op. 158-160 °C,

(±)-anti-N-metil-2-(prop-2-enoxi-imino)-1- (3-kinolinil)-cik lohexán- kar botioamid, op.

162-165 °C,

(±)-anti~N-metil-2-(naft-2-il-metoxi-imino)-1- (3-kinolinil) -ciklohexán-kar botioamid, op. 180-183 “C,

(±)-anti-N-metil-2-(fenetil-oxi-imino)-l- (3- kinolinil)-ciklohexán- kar botioamid, op. 145-147 °C,

(±)-anti-N-metil-2-(naft-l-il-metoxi-imino)-l-(3-kinolinil)-ciklohexán-kar botioamid, op. 184-187 °C,

(t)-anti-N-metíl-2-[3-(terc-butíl-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-l-(3-kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid-hemihidrát, op. 65 °C, (±)-anti-N-metil-2-(izopropoxi-imino)-l- (3-kinolinil )-ciklohexán- kar botioamid, op. 208-210 °C,

(±)-anti-N-metil-2-(4-hidroxi-benzil-oxi-imino)-l-(3-kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid-hidrét, op. 190-191 °C,

(± )-anti-N-metil-2- (4-fluor-benzil-oxi-imino)-l-(3-kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid, op. 143-144 °C.

24. példa

.AL'-.AY’ vegyületek

A 7. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

(±)-anti-N-metil-2-(4-fluor-benzil-oxi-imino)-l-(3-piridil)-ciklohexán-kar botioamid, fehér por, op. 110-111 °C,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16