200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 200440 B 14 elegyet lassan felmelegitjük szobahőmérsékletre és hagyjuk állni 3 napon ét. Ahogy a reakció halad előre, a keverés egyre nehezebbé vélik. 2 liter desztillált vizet adunk hozzá lassan és az elegyet ezután keverés közben vizes nátrium-hidroxid oldatba viszszük át (1 liter 50%-os nátrium-hidroxid 6 liter vizhez). Még további 1 liter vízjel és 1 liter kloroformmal öblítjük ki a reakcióedényben maradt maradékot. Az oldat pH-ja pH = 10 értéknél alacsonyabb, 1 liter 50%-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával ezt közelítőleg pH = 10 értékre emeljük. 20 perces keverés után az elegyet hagyjuk leülepedni és a szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól. A vizes fázist koncentrált sósav oldattal megsavanyítjuk, majd 9 liter etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet 20 percig keverjük, hagyjuk ülepedni és a szerves fázist elkülönítjük. Ezt a szerves fázist 2 liter sósvizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva, körülbelül 4,5 liter barna olajos terméket kapunk. Ezt az anyagot éterből átkristályosíthatjuk, de kristályosítás nélkül közvetlenül is felhasználhatjuk a következő lépésben. Olvadáspont (éterből átkristályositva): 80- -81 °C. B lépés: 2-metil-benzo[b]tiofen-(5H)-6,7--dihidro-4-on Az előbbi lépésben kapott nyers terméket - körülbelül 4,5 liter barna olajos anyag -11 liter abszolút etanolban feloldjuk. Ehhez az oldathoz 275 g 2,2-dimetoxi-propént és 500 g metán-szulfonsavat adunk, majd 20 percen keresztül, keverés közben nitrogén-gázzal tisztítjuk. 1 órán keresztül nagy sebességgel hidrogén-szulfid gázt hajtunk ét az oldaton, keverés közben, majd a reakcióelegyet. szobahőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagyjuk. Ezt követően megint hidrogén-szulfid gázt hajtunk át az elegyen, mérsékelt sebességgel erőteljes keverés, közben. 3 napon át tartó szobahőmérsékleten való állás után, még tovább hidrogén-szulfid gázt nyomunk át az oldaton 20 percen keresztül, mérsékelt sebességgel, keverés közben. 2 nap után nitrogéngázt nyomunk át az oldaton 40 órán át tartó keverés közben, ez kihajtja a hidrogén-szulfid gáz feleslegét. Keverés közben, lassan 1350 g 50%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk a rendszerhez. „ A beadagolás alatt a hőmérséklet 45 °C-ra emelkedik. 1 óra hosszat tartó keverés után az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 16 liter diklór-metánnal és 15 liter vízzel extraháljuk. 30 perces keverés után az elegyet ülepedni hagyjuk, majd a szerves fázist elkülönítjük és vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk (1350 g 50%-os nátrium-hidroxid + 18 liter víz). A szerves fázist celiten átszűrjük, az emulziós anyagok eltávolítása céljából. A szűrt szerves fázist kétszer 14 liter vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva, barna olajos terméket kapunk. Ezt az anyagot kívánt esetben ledesztilláljuk (90-125 °C/40 Pa), de tisztítás nélkül is tovább vihetjük a következő reakciólépésbe. C lépés: 6,7-dihidro-5-dimetil-amino-metil-2-metil-benzo[b ]-tiofén-4- (5H )-on 22 literes reaktorban a B lépésből származó tiofénketonból 1992 g-ot (12 mól) 1272 g (36-38%-os oldat) vizes formaldehidet 1078 g (13,22 mól) dimetil-amin hidrokloridot és 25 g koncentrált sósavat összekeverünk. A keveréket nitrogénatmoszférában keverjük, majd 1,5 óra alatt 60 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután tovább melegítjük 85-90 °C hőmérsékletre 1,5 óra alatt, végül 93-95 °C hőmérsékletre melegítjük és így tartjuk 3,5 óra hosszat. Ezt kővetően egy éjszakán át állni hagyjuk, ezalatt lassan szobahőmérsékletre hűl le. Ezután még egy további órára 90 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 25 °C-ra hűtjük le. A reakcióelegyhez 2,4 liter vizet, 3,6 liter diklór-metán, majd vizes nátrium-hidroxid oldatot (1080 g 50%-os nátrium-hidroxid 1,2 liter vízben) adunk lassan keverés közben. Ezután az elegyet egy 50 literes reaktorba rakjuk át a fázisok elválasztása végett, az eredeti reaktort 1 liter vízzel és 1 liter diklór-metánnal mossuk, a mosóleveket egyesítjük a másik reaktorba átrakott eleggyel. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 1 liter diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázist kétszer 1,5 liter vízzel mossuk és közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben. D lépés: 6,7-dihidro-2-metil-5-metilén-benzo[b]tiofén-4(5H)-on A. eljárás A C íépésben kapott szerves oldatot egy 22 literes reaktorba töltjük és 2 liter diklór-metánt, valamint 1790 g kálium-karbonátot adunk hozzá keverés közben. Ehhez a keverékhez 2,28 kg metil-jodidot adunk lassan, 1,5 órás periódus alatt, 15- -25 °C közötti hőmérsékleten. A reakció exoterm, hőmérsékletét jeges fürdővel szabályozzuk. A metil-jodid hozzáadása alatt fehér szilárd anyag válik le az oldatból. Ebben az állapotban a reakcióelegy legnagyobb része kvaterner ammóniumsó. 220 g vizet adunk hozzá lassan, ez enyhén exoterm reakciót okoz, de a reakcióelegy hőmérsékletét nem hagyjuk 25 °C fölé emelkedni. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 60 óra hosszat keverjük. 30 liter vizet és 2 liter diklór-metánt adunk az elegyhez, amely sűrű iszapszerű anyaggá válik, a fázis-sze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
