200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 200440 B 24 sós mellékhatások kevésbé jelentkeznek mint egyéb hasonló hatású szintetikus gyógyszereknél a találmány szerinti eljárás vegyületei igen jelentős farmakológiai profillal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek beadása esetében nincs szükség diuretikumokkal vagy béta blokkolókkal való kiegészítő terápiára, és a vesén átáraraló vérmennyiség megnövekedése következtében vesebaj kezelésében is alkalmazhatók, valamint használhatók kongesztív szivhibák kezelésében is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálatára különféle standard laboratóriumi vizsgálatokat használhatunk, Így például a vérnyomáscsökkentő hatás meghatározására használhatjuk az SHR patkány (Spontaneously Hipertensive Rat) vizsgálatot, valamint az alfa-adrenerg receptor blokkoló hatás meghatá-adrenerg receptor blokkoló hatás meghatározására is standard módszereket alkalmazhatunk, altatott kutyáknál agonistaként fenilefrint használva. : Standard vizsgálatok alapján a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása emlősöknél orálisan beadagolva patkányok esetében 1-30 raól/kg (MPK), kutyáknál 0,1-10 MPK dózis tartományban van. Mindezek alapján, valamint hasonló hatású ismert gyógyszerekkel való öszszehasonlítás alapján azt mondhatjuk, hogy a vegyületek ember esetében a körülbelül 0,1- -10 MPK/nap dózis tartományban hatásosak. Természetesen az egyéni dózisok a betegség komolyságától és természetétől, a beteg korától és általános kondíciójától, valamint a hatóanyag beadásának módjától függenek, mindezeket az orvos határozza meg. Előnyős beadási mód az orális úton történő beadás. Orális beadás esetén tájékoztató hatásos dózistartomány: 0,1-10 MPK, előnyösen 1-2,5 MPK naponta. Ha a beadás parenterálisan történik, megfelelően alacsonyabb dózis-szinteket alkalmazunk. Orális beadás céljára a hatóanyagot kemény vagy lágy zselatin kapszulákba zárhatjuk. Általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó- vagy kötőanyagokkal, igy zselatinnal, különféle keményítőkkel, laktózzal, kalcium-foszfáttal vagy porított cukorral keverjük. A gyógyszeriparban szokásosan használt hordozók közé értendők a tabletta granulációt elősegítő lubrikánsok is. Megfelelő lubrikánsok például, a talkum, sztearinsav, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát és cink-sztearát. A gyógyszeriparban szokásosan használt hordozók körébe tartoznak a beadás utáni feloldódást elősegítő, a szétesést elősegítő szerek, a festékek a színező anyagok, valamint az ízesítő szerek. Folyékony gyógyszerkészítmények esetén használható folyékony kötőanyagok a víz és az alkoholok, így az etanol, benzil-alkohol és a polietilén-alkoholok, felületaktív anyagokkal vagy azok nélkül. Általában előnyös folyékony kötőanyag lehet a víz, sóoldat, dextróz és glikololdat, így például egy vizes propilén-glikol ■ vagy polietilén-glikol vizes oldata. Folyékony készítményként készíthetünk steril injektálható oldatokat, ezek rendesen körülbelül 0,5-25 tömeg*, előnyösen körülbelül 1-10 tömeg* hatóanyagot tartalmaznak oldatban. Bizonyos helyi és parenterális készítmények esetén különféle olajokat használhatunk hordozóként vagy kötőanyagként. Ilyen olajok lehetnek az ásványi olajok, glicerid olajok, így a lardolaj, tökehalmáj-olaj, földimogyoró-olaj, szezámolaj, kukoricaolaj és szójaolaj. Ha a vegyület oldhatatlan a választott hordozóanyagban, szuszpendálószereket, valamint viszkozitásszabályozó szereket adhatunk hozzá, így például magnézium-alumínium-szilikátot vagy karboximetilcellulózt. Mindezek mellett puffereket, tartósítószereket és emulgeálószereket is alkalmazhatunk. Parenterális dózis egység esetén az aktív hatóanyag körülbelül 0,05-20 tömeg*, előnyösen körülbelül 0,1-10 tömeg* lehet, az összes folyadékmennyiségre vonatkoztatva. A többi komponens(ek) az előzőekben felsorolt adalékanyagok bármelyike lehet. Az injekció irritáló hatásának minimálisra csökkentése céljából ilyen készítményeknél valamilyen nem-ionos felületaktív anyagot alkalmazhatunk, amelynek hidrofil-liofil egyensúly (HLB) körülbelül 12-17 között van. A felületaktív anyag mennyisége ilyen készítmények esetén körülbelül 5-15 tömeg* lehet. A felületaktív anyag lehet egy olyan vegyület, amelynek a HLB értéke az előbb említett HLB értéktartományba esik, de alkalmazhatjuk a parenterális kiszereléseknél szokásos felületaktív anyagok keverékét is. Ilyen anyagok lehetnek a polioxietilén szorbit zsírsav észterek, például szorbit monooleát, és a propilén-oxid és propilén-glikol kondenzációjával keletkező hidrofób bázisú etilén-oxid nagymolekulasúlyú adduktjai. tAz alább következő példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkoznak. Ezekben a példákban a hatóanyag a 11. példában leírt módon előállított vegyület, vagyis (lcC,2oC,3ß)-6,7-dihidro-5- {[ {2- hidroxi-3-f enoxi-ciklopentil)amino ] metil}-2-metilbenzo(b) tiofén-4 (5H)-on hidroklorid. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
