200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

19

HU 200440 B

20

92 g terméket kapunk, amelyben a diasztereomerek aránya 46 : 54 arányú.

Olvadáspontja: 219-222 °C.

Hasonló módon eljárva, a 2-amino-ciklopentanol reakciópartner megváltoztatásával, de lényegében az előzőekben leirt eljárást folytatva, az alábbi vegyületeket (1oC,2oC,3ű), (1ű,2oC,3/3), (1oC,2ű,3ű) és (lő,23,3ű) izomerjeit állítjuk elő:

6.7- dihidro-5-{[(2-hidroxi-3-/l-naftoxi/ciklopentil)-amino]-metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid;

6.7- dihidro-5-{[(2-hidroxi-3-/2-naftoxi/ciklopentil)-amino]-metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid;

6.7- dihidro-5{[(2-hidroxi-3-/2-metoxi-fenoxi/ciklopentil)-amino]-metil}-2-raetil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid;

6.7- dihidro-5{[(2-hidroxi-3-/4-metil-fenoxi/ciklopentil)-amino]-metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid;

6.7- dihidro-5-{[(2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenoxi/ciklopentil)-amino]-metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid;

6.7- dihidro-5-{[(2-hidroxi-3-/4-klór-fenoxi/ciklopentil)-amino]-metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid;

6.7- dihidro-5{[(2-hidroxi-3-/3,4-dimetoxi-fenoxi/ciklopentil)-amino]-metil}-2-metil-lH-indol-4-(5H)-on hidroklorid;

6.7- dihidro-5-{[(2-hidroxi-3-/2-fluor-fenoxi/ciklopentil)-amino]metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid;

6.7- dihidro-5-{[(2-hidroxi-3-/2,3-dimetil-fenoxi/ciklopentil)-amino]metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid;

6.7- dihidro-5{[(2-hidroxi-3-/2-etil-fenoxi/ciklopentil)-amino]metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid.

6.7- dihidro-5-{[(2-hidroxi-3-/2-metil-4-klór-fenoxi/ciklopentil)-amino]-metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid;

6.7- dihidro-5-{[{2-hidroxi-3-/4-nitro-fenoxi/ciklopentil)-amino]metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid.

10. példa

[ (lcß,2cC,3ß)]-6,7-dihidro-5-[(2-hidroxi-3-fenoxi-ciklopentil)-amino]-metil-2-metil-benzo[b]tiofén-4(5H)-on hidroklorid

1,97 g (loC,2cC,5ß)-2-amino-5-fenoxi-ciklopentanolt 57 ml abszolút etanolban oldunk 50 °C hőmérsékleten, keverés közben. Ehhez az oldathoz 1,86 g, a 6. példa D lépése szerint előállított tiofén-oC-metilén ketont adunk lassan, keverés közben, 30-40 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük 3 óra hoszszat. Ez idő alatt fehér szilárd csapadék válik ki. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A kivált szilárd anyagot szűrjük, és etil-acetátból átkristá12

lyosítva megkapjuk a kívánt szabad bázist. Ezt etil-acetátban oldjuk és az oldatot etanolos sósavval kezeljük. A hidroklorid só rögtön kiválik, olvadáspontja 184-187 °C.

11. példa

(lß,2oC,3ß)-6,7-dihidro-5-{[ (2-híd roxi-3-fe noxi--ciklopentil)-amino]-metil}-2-metil-benzo[b]ti-ofén-4(5H)-on hidroklorid

Az 1. példa szerint előállított amin hidroklorid só 2,3 g-ját (0,01 mól) körülbelül 35 ml vízben oldjuk és 5N nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott fehér kristályos szilárd anyagot négyszer 35 ml etil-acetáttal extraháljuk, 2 ml izopropanolt adva az első extrakcióhoz.

Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, ekkor fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 70 ml etanolban oldjuk és a 6. példa D lépése szerint előállított 2,2 g (0,011 mól, körülbelül 90% tisztaságú) metilén-ketont adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át állni hagyjuk és a kapott fehér kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 1,15 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 138-146 °C. A kristályos anyagot etanolos sósavban oldjuk, majd vákuumban bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonitrillel triturálunk és szűréssel elkülönítünk. A terméket etanolból átkristályositva, analitikai tisztaságú anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 188-189,5 °C.

12. példa

(lcC,2ß,3ß)-6,7-dihidro-5-{[(2-hidroxi-3-fenoxi-ciklopentil)-amino]-metil}-2-metil-benzo[b]tiofén-4(5H)-on hidroklorid

A 4. példában leírtak szerint elkészített (l/3,2cC,5ű)-amin hidroklorid 1,25 g-ját (5,44 mmól) 1 ml etanolt és 10 ml vizet őszszekeverünk és IN nátrium-hidroxidot adunk hozzá addig, amíg az iszapszerű anyag erősen bázisos lesz. A jól összekevert iszapot vákuum-szűrjük és a kapott fehér szilárd anyagot kevés vízzel mossuk. Levegőn szárítva 1,9 g amint kapunk, amelyet 30 ml etanolban oldunk. Ehhez az etanolos oldathoz kézzel való mozgatás közben 1,2 g (körülbelül 6,06 mól), a 6. példában leirtak szerint előállított, körülbelül 90%-os tisztaságú vegyületet adunk. A reakcióelegyet a hét végén állni hagyjuk. Ezután szűrjük és a szűrletet etanolos sósavval kezeljük, majd 20 ml étert adunk hozzá és az oldatot nitrogénáram alá helyezzük. A keletkezett kristályokat vákuum-szűrjük, kevés etanollal mossuk, vákuumban szárítjuk, ekkor 1,25 g hidroklorid sót kapunk.

Olvadáspont: 198-200 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65