200339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200339 B például úgy állítjuk elő, hogy (Vila) vagy (Vllb) általános képletű vegyieteket—mely képletekben T, R& R3 és R4 a fent megadott jelentésű—(VIII) általános képletű vegyietekkel—mely képletben Rr és X a fent megadott jelentésű és Z egy hidroxilcsoport vagy egy könnyen lehasítható csoport — reagáltatunk. Az (V) általános képletű vegyületeket (Vila) vagy (VHb) képletű vegytíletek redukciójával nyeljük. A (Vila) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy 1 -acil-5-acilamiao-indolinszármazékokat irodalomból ismert módszerekkel nitrálunk, majd az 5-acil-csoportot elszappanosítjuk. A (Vllb) általános képletű vegyieteket például úgy állítjuk elő, hogy l-acil-6-acilamino-indolinszármazékokat irodalomból ismert módszerek szerint nitrátunk és végül a 6-acil-csoportot elszappanosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket más (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását a következő módszerek szerint végezhetjük: Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rí egy (II) általános képletű fenilcsoport, ahol az Rö szubsztituens alkil-merkapto-csöpört, mely az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmaz, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, melyekben az Ré alkil-szul fonil-csoportot jelent Ezt az oxidációt előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, víz-piridin-eiegyben, acetonban, jégecetben, híg kénsavban vagy trífluor-ecetsavban, az alkalmazott oxidálószertől függően, célszerűen -80 ’C és 100 *C közötti hőmérsékleten végezzük. Valamely (I) általános képletű alkil-szulfonil-vegyület előállításánál az oxidálószert célszerűen egy, kettő vagy több egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, és oxidálószerként például hidrogén-peroxidot használunk jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 20-100 *C-on, vagy acetonban 0-60 *C-on vagy persavval, például perhangyasawal vagy m-klór-perbenzoesavval oxidálunk jégecetben, trifluor-ecetsavban, metilén-kloridban vagy kloroformban 0-60 *C-on, az oxidációt végezhetjük továbbá salétromsaw 1 jégecetben 0-20 *C-on vagy krómsavval vagy káliumpermanganáttal jégecetben, víz-kénsav-elegyben vagy acetonban 0-20 °C-on. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, mely képletben Rí egy (II) általános képletű fenilcsoportot jelent, ahol az Ré szubsztituens aminocsoportot jelent, az Ré szubsztituenst a megfelelő nitrovegyületből állíthatjuk elő. Az R4 alkoxi-karbonilc söpört hidrogénatommá alakítását egy sav, például sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav, vagy egy bázis, például nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például vízben, víz-metanol-elegyben, etanolban, víz-etanol-elegyben, víz-izopropanol-elegyben vagy víz-dioxán-elegyben, -10 *C és 120 'C közötti, például szobhőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Továbbá a keletkezett (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható, szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciős sóikká alakíthatjuk £ célra savakként például a sósav, brómhidrogén, kénsav, foszforsav, fumársav, bo5 rostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, male insav vagy metánszulfonsav jön számításba. Az (I) általános képletű anyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon, megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, íz- és színezőanyagokkal keverve és például tabletta vagy drazsé alakúra feldolgozva állítjuk elő, vagy megfelelő segédanyagokat hozzáadva vízben vagy olajban, például olívaolajban oldjuk vagy szuszpendáljukőket. A találmány szerinti (I) általános képletű új anyagokat és sóikat folyékony vagy szilárd alakban, ente rálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, mely az injekció-oldatoknál szokásos adalékokat, például stabilizáló anyagokat, oldódást elősegítő anyagokat és puffert tartalmazhat Ilyen jellegű adalékok például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (például etiléndiamintetraecetsav és ennek nem toxikus sói), és a viszkozitás szabályozására nagymolekulájú polimerek (például folyékony polietilénoxid). Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, erősen diszpergált kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát magnézium-sztearát állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek (például polietilénglikolok); az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben íz- és édesítőanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületeket szokásosan napi 10-500 mg mennyiségben adagoljuk, 75 kg-os testtömegre vonatkoztatva. Előnyösen 2-3-szor, 1-2, 5-200 mg hatóanyagtartalmú tablettát adagolunk. A tabletták retardáltak is lehetnek, így naponta csak egy alkalommal kell 1-2,10-500 mg hatóanyagtartalmú tablettát adagolni A hatóanyagot adagolhatjuk napi 1-8 alkalommal injekció alakjában vagy tartós infúzióval, amikor általában napi 5-200 mg mennyiséggel kell számolni A találmány értelmében a példákban említett vegyieteken kívül a következő vegyietek és tautomerjeik előnyösek: 7.7- dimetü-2-(4-metU-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H- pirroli[23-f]benzimidazol, 7.7- dimetil-2-(4-trifluormetil-fenil)-6,7-dihidro- 3H,5H-pirroli[23-f]benziinidazol, 7.7- dimetil-2-(4-metiltio-fenil)-6,7-dihidro-3H3H -pinoü[23-f]benzimidazol, 7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-6,7-dihidro-3H3H-pirroli[23-f]benzimidazol, 7.7- dimetil-2-(4-metilszulfonil-fenil)-6,7--dihidro- 3H3H-pirroli[23*f]benzimidazol, 7.7- dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-3H3H -pimdi[23-f)benzimidazot, 7.7- dimetil-2-(l-imidazolil)-6,7-dihidro-3H,5H- pinoli[23-f]benzimidazol. 1. példa 2.7.7- trimetil-6,7-dihidro-3H3H-pirrolo[23-f]ben zimidazol-dihidroklorid a) 60,4 g (0,41 móO 33*6imetil-indolin [Can. J. Chem. 22.44 (1951)] és 90 ml ecetsavanhidrid keverékét 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, szűrjük, és így 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
